日前，专注于开发罕见病疗法的Sarepta Therapeutics宣布，其研究性2E型肢带型肌营养不良症（LGMD2E）基因疗法SRP-9003在一项1/2期临床研究中获得积极结果。在接受低剂量基因疗法的患者中，接受一次治疗一年后，患者的运动功能获得持续改善。而接受高剂量基因疗法的患者表现出组织学生物标志物指标的改善和良好的安全性。

肢带型肌营养不良症是一类遗传性疾病，可导致进行性虚弱无力和消瘦，症状最初从先从臀部和肩膀周围的肌肉开始出现，然后会发展到手臂和腿部肌肉。2E型肢带型肌营养不良症（LGMD2E，又名β-肌聚糖病，或LGMDR4）是由于编码β-肌聚糖（β-sarcoglycan）的基因出现突变，导致β-肌聚糖缺失的常染色体隐性遗传的LGMD亚型。患者10岁前开始出现神经肌肉症状，如跑步、跳跃和爬楼梯困难。在青少年期进展至丧失行走能力，并常导致早期死亡。LGMD2E目前尚无治疗或治愈方法。

SRP-9003是使用AAVrh74载体递送编码全长β-肌聚糖的转基因的基因疗法。AAVrh74载体能够将转基因递送到全身的骨骼肌、膈肌和心肌，使其成为治疗外周神经肌肉疾病的理想候选载体。AAVrh74的免疫原性比其他人类AAV载体低。这一疗法同时选择MHCK7作为表达转基因的启动子。旨在诱导维持转基因在心脏中稳定表达，这对于2E型肢带型肌营养不良患者至关重要，因为许多患者死于肺部或心脏并发症。

参加这项研究的6名患者年龄在4岁到13岁之间。他们分为两个队列（每组3名患者），分别接受低剂量（5x1013 vg/kg）和高剂量（2x1014 vg/kg）的基因疗法治疗。

试验结果表明，在接受高剂量SRP-9003治疗的3名患者中，对肌肉的组织活检表明：

• 与接受低剂量SRP-9003治疗的患者相比，患者肌肉中β-肌聚糖水平出现剂量依赖性升高。

• 根据免疫组织化学的测量结果，患者肌肉中表达β-肌聚糖的阳性肌纤维数目达到总数的72%，β-肌聚糖的表达水平为正常组织的73%，而且它们表达在肌纤维的正确部位。
  

• 患者血清中的肌酸激酶（CK）水平与基线相比降低了89%。CK水平是与肌肉随上相关的生物标志物。

▲接受高剂量基因疗法治疗的3名患者肌肉中β-肌聚糖表达水平显著升高（图片来源：参考资料[2]）

接受低剂量基因疗法治疗的患者在接受治疗后的一年里，所有功能性指标都显示出持续改善。使用North Star LGMD（NSAD）评估法对患者的评估在一年中平均提高了接近6分。这与患者疾病自然历史的表现截然不同，通常未经治疗的患者这一评分在一年中会下降。

▲接受低剂量基因疗法患者的NSAD评分与基线水平的差别（图片来源：参考资料[2]）

“LGMD2E是一种破坏性神经肌肉疾病，它能够导致儿童的严重残疾。目前患者除了接受康复治疗之外，还缺乏治疗选择。”该研究的首席研究员，全国儿童医院的Jerry Mendell博士说：“我们很高兴这些数据显示出，转基因导致LGMD2E儿童中缺失的蛋白的高水平表达。这使得我们向为患者提供一种能够改善预后和生活质量的疗法又迈进了一步。”

Sarepta目前有5个LGMD基因治疗项目正在开发中，治疗包括LGMD2E、LGMD2D、LGMD2C、LGMD2B和LGMD2L在内的LGMD亚型。

参考资料：

[1] Sarepta Therapeutics Announces Positive Expression and Functional Data From the SRP-9003 Gene Therapy Trial to Treat Limb-Girdle Muscular Dystrophy Type 2E. Retrieved June 8, 2020, from https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-announces-positive-expression-and?_ga=2.186619562.2036609042.1591633889-1966847179.1591633889

[2] Clinical Update: SRP-9003 Beta-Sarcoglycanopathy Gene Therapy Program Limb-Girdle Muscular Dystrophy Type 2E. Retrieved June 8, 2020, from https://investorrelations.sarepta.com/static-files/28c176ba-c919-4f37-bedd-c93e8a5354cd