对于大部分血友病患者来说，无法正常上学，不能尽情玩耍，定期输入凝血因子… 都是他们生活的日常。即使接受预防性凝血因子输注，很多患者仍然不得不谨小慎微地生活，防备不期而至的出血事件的发生。有什么创新疗法能够降低患者对凝血因子的依赖，还给他们被疾病剥夺的正常生活呢？
今日，世界血友病联盟（WFH）虚拟峰会落下了帷幕。在这届为期6天的虚拟峰会上，多家生物技术和医药公司公布了它们开发的创新血友病疗法的最新试验结果。这些创新疗法，有望减少血友病患者对凝血因子注射的依赖性，甚至可能通过一次治疗，消除他们对凝血因子疗法的需求。下面我们来看一看在今年WFH上创新疗法的最新结果。
BioMarin公布基因疗法4年随访结果
在治疗A型血友病的基因疗法中，BioMarin公司的基因疗法valocococogene roxaparvovec是最接近获得监管机构批准的在研基因疗法。它目前已经在接受美国FDA和欧盟EMA的审评，并且获得了美国FDA的优先审评资格，有望在今年8月获得回复。如果获得批准，它将成为首款治疗A型血友病的基因疗法。
在今年的WFH峰会上，该公司公布了valocococogene roxaparvovec在开放标签1/2期临床研究中的最新数据。接受这一基因疗法患者的随访时间已经达到4年。长期随访数据表明，这一基因疗法能够将患者使用凝血因子VIII的需求降低96%，并且将出血事件降低90%以上。药明康德内容团队已经对这一数据进行了详细介绍，详情请看“速递 | 降低凝血因子需求96%，A型血友病基因疗法公布长期临床结果”。
辉瑞/Sangamo血友病基因疗法公布最新结果，凝血因子活性水平保持稳定
治疗A型血友病的另一款基因疗法是辉瑞（Pfizer）公司和Sangamo Therapeutics公司联合开发的giroctocogene fitelparvovec（又名SB-525，或PF-07055480）。在WFH虚拟峰会上，两家公司报告了这一基因疗法在1/2期临床试验中的最新随访数据。试验结果表明，接受剂量为3e13 vg/kg剂量的所有5名重度A型血友病患者均显示出持续的凝血因子VIII活性水平，使用显色检测（chromogenic assay），患者的中位凝血因子VIII活性水平达到正常值的64.2%。无患者发生出血事件或需要输注凝血因子VIII。辉瑞预计将在今年下半年开始3期临床试验的第一位患者给药。
Giroctocogene fitelparvovec由重组腺相关病毒血清型6载体（AAV6）组成，它携带的转基因编码B结构域缺失的人类凝血因子VIII。这一基因疗法的设计旨在肝脏中特异性表达凝血因子VIII，并支持高产量载体的生产。
这次报告的数据包含5名接受最高剂量基因疗法的严重A型血友病患者，他们中间随访时间最长的患者达到61周。试验结果表明，患者的中位凝血因子VIII水平在接受基因疗法治疗之后不断上升，在接受治疗9周后开始进入平台期。在接受治疗第9周到第36周这一时间段，患者的平均凝血因子VIII活性水平达到正常值的64.2%。
在安全性方面，一名患者在接受基因疗法输注后6小时发生与治疗相关的严重不良事件，包括低血压（3级）和发热（2级），并伴有心痛和心动过速症状。这些症状在接受治疗24小时后完全消退。
在接受高剂量治疗的5名患者中，4例接受糖皮质激素治疗肝酶（丙氨酸转氨酶，ALT）升高。口服糖皮质激素后，所有ALT升高发作均完全消退。
“我们很高兴这些数据进一步确认了这项1/2期临床研究的先前研究结果，并且所有5例患者的凝血因子VIII活性水平都得到维持，且未发生出血事件或使用凝血因子替代疗法。我们对giroctocogene fitelparvovec展现出长期持久性的潜力感到鼓舞，这是严重A型血友病患者考量的一个重要元素，”辉瑞罕见病研究部高级副总裁兼首席科学官Seng Cheng博士说：“3期临床试验的导入研究（lead-in study）正在进行中，我们期待在今年晚些时候开始关键性3期临床试验的患者给药。”
uniQure公布B型血友病基因疗法近期进展
B型血友病患者因为表达凝血因子IX的基因出现突变而导致凝血因子IX的缺失或缺陷。uniQure公司开发的基因疗法etranacogene dezaparvovec旨在使用AAV5载体递送表达凝血因子IX的转基因。在WFH峰会上，研究人员汇报了这一基因疗法的近期进展。在2B期临床试验中，中位凝血因子IX活性水平在接受治疗6周后达到正常水平的31%，在36周时达到正常水平的45%。接受治疗的患者没有出现出血事件，而且不需要接受凝血因子替代疗法。
uniQure公司在今年3月宣布，该公司已经完成这一基因疗法3期临床试验的患者给药，预计将在今年年底之前获得试验结果。该公司认为这些数据将支持在2021年递交上市申请。
赛诺菲RNAi疗法持续恢复血友病患者凝血平衡
除了治疗血友病的基因疗法以外，其它生物技术和医药公司还在开发其它技术，降低血友病患者输注凝血因子的频率，改善他们的生活质量。其中一款在研疗法是赛诺菲（Sanofi）公司和Alnylam公司联合开发的RNAi疗法fitusiran。
基因疗法的目的是让患者自身的细胞能够生产凝血因子VIII或IX，从而提高凝血能力。而在调控凝血过程的多种因子中，除了提高凝血能力的凝血因子以外，还有降低凝血能力的因子。它们之间的平衡决定患者血液凝固的能力。
Fitusiran是一款靶向抗凝血酶（antithrombin）的RNAi疗法，它通过与表达抗凝血酶的RNA相结合，降低抗凝血酶的产生，从而恢复凝血因子和抗凝血因子之间的平衡，达到降低血友病患者出血事件的作用。这款创新疗法只需每个月皮下注射一次，与常规预防性凝血因子注射相比，为患者控制出血风险提供了很多便利。而且它可以治疗A型和B型血友病患者，不管他们体内是否表达抑制外源凝血因子的抑制剂。
在WFH虚拟峰会上，赛诺菲公司公布了这款在研疗法的长期扩展研究结果。这一数据包括34名每月接受剂量为50 mg或80 mg的fitusiran治疗的患者。他们的中位随访时间为2.6年，最长随访时间达到4.7年。截至今年3月10日，中期试验结果表明：
接受fitusiran的A型和B型血友病患者的抗凝血酶水平与基线相比降低75%，这一水平处于健康志愿者抗凝血酶范围的低端。
患者的中位年出血率（ABR）为0.84。在体内表达凝血因子抑制剂的患者中，中位ABR为0.44，在接受治疗前，这些患者的中位ABR为42.0。
患者的年自发出血率为0.38。
Fitusiran同时表现出良好的安全性和耐受性，并且没有发现患者产生针对这一疗法的抗体。
赛诺菲全球开发负责人Dietmar Berger博士表示：“这些新中期数据支持fitusiran变革血友病患者疾病控制模式的潜力，给他们提供一种只用每月皮下注射一次的治疗选择。我们将在3期临床试验ATLAS中继续研究fitusiran的疗效和安全性，预计在2021年上半年获得结果。我们期待早日将这款创新疗法带给全球患者。”
参考资料：
[1] Sanofi announces positive long-term efficacy and safety data for fitusiran from interim analysis of Phase 2 extension study in people with hemophilia A and B, with or without inhibitors. Retrieved June 19, 2020, from http://www.globenewswire.com/news-release/2020/06/19/2050713/0/en/Sanofi-announces-positive-long-term-efficacy-and-safety-data-for-fitusiran-from-interim-analysis-of-Phase-2-extension-study-in-people-with-hemophilia-A-and-B-with-or-without-inhibi.html
[2] Updated Follow-up of the High-Dose Cohort in the Alta Study, a Phase 1/2 Study of giroctocogene fitelparvovec (SB-525) Gene Therapy in Adults With Severe Hemophilia A. Retrieved June 19, 2020, from https://investor.sangamo.com/static-files/428f6316-1ea2-4360-a42d-b9299e20bfa5
[3] Development of a Pharmacokinetic-Pharmacodynamic (PK-PD) Model of Fitusiran, an Investigational RNAi Therapeutic Targeting Antithrombin for the Treatment of Hemophilia in Patients With and Without Inhibitors. Retrieved June 19, 2020, from https://www.alnylam.com/wp-content/uploads/2017/07/Attarwala_Fitusiran-PKPD_ISTH-2017_09July2017.pdf
[4] UniQure Corporate Presentation, April 2020. Retrieved June 19, 2020, from http://www.uniqure.com/Corporate%20Presentation%20APRIL%202020%20(2).pdf
[5] Recent progress in the development program of AMT‐061 (etranacogene dezaparvovec) for persons with severe or moderately severe hemophilia B. Retrieved June 19, 2020, from https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/hae.13941
