领先的RNAi疗法开发公司 Alnylam公布了一项靶向氨乙酰丙酸δ合酶1 (ALAS1)的RNAi 药物 Givosiran 用于治疗急性肝原性卟啉病（acute hepatic porphyria，AHP）的3 期临床试验结果，该结果发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上。Givosiran 于2019年11月被美国食品和药物管理局批准用于治疗成人AHP，是 GalNAc-RNAi疗法首次获得批准，这是精准基因治疗药物发展的里程碑事件。2020年3月，它还获得了欧洲委员会用于AHP在成年人和12岁及以上青少年中治疗的上市许可。全文题为“RNAi药物Givosiran治疗急性间歇性卟啉症的三期试验”，发表在2020年6月11日的《新英格兰医学杂志》上。
在ENVISION 3期临床试验中报告的数据表明，Givosiran 通过 RNAi 介导的靶向抑制肝ALAS1基因，使引发AHP的氨基乙酰丙酸(ALA)和肝磷脂原(PBG)持续减少。6个月内，与安慰剂组相比，Givosiran 治疗显著降低74%的复合性卟啉症（AAR）年发作率（主要终点）。其中，AAR是指需住院治疗、紧急检查，或在家静脉注射血凝素的急性间歇性卟啉症（AIP）患者，是AHP的最常见发病形式。
研究中的一些次要终点（在AIP患者中评估）包括尿ALA和PBG水平的降低、静脉注射血凝素天数、每日疼痛评分，在Givosiran 治疗组患者中得到显著改善。此外，在所有AHP患者中，治疗组的平均AAR也较安慰剂组降低了73%。治疗组患者的镇痛药使用、总体健康状况、日常功能等相关研究终点也有所改善。
西奈山伊坎医学院遗传与基因组科学系医学系副教授，同时也是该 ENVISION 研究的主要研究者及文章主要作者Manisha Balwanii表：“AHP患者遭受着使人衰弱、潜在危及生命的AHP发作，对于部分患者来说，慢性疼痛会降低其生活质量和日常功能。我们相信 ENVISION 3期研究结果在NEJM上的发表进一步强调了 Givosiran 的临床效益。AHP年发作率的显著降低，伴随其他多种疾病表现的改善，证明了 Givosiran 对AHP患者的潜在治疗作用。”
Alnylam Givosiran项目总经理Akin Akinc博士说:“GIVLAARI是AHP治疗的一个重要进展，它提供了一种治疗选择，可以帮助抑制或减少疼痛，减少使人丧失能力的发作，并减少与该疾病相关的每日疼痛评分。在NEJM上发表 ENVISION 3期数据是对 GIVLAARI 这种全新的 RNAi治疗药物的临床疗效的肯定。”
在为期6个月的双盲研究(DB)期间，Givosiran组观察到的最常见的不良事件是恶心(27%)和注射部位反应(25%)。与安慰剂相比，在接受Givosiran治疗的患者中，其他更常见的不良事件(超过5%)包括慢性肾病(10%)、疲劳(10%)、丙氨酸转氨酶增加(8%)、肾小球滤过率下降(6%)和皮疹(6%)。
在DB完成给药（6个月）后，94名患者中有93名(99%)参加了ENVISION开放标签扩展(OLE)研究，持续接受Givosiran治疗。在12个月的OLE研究中，患者AAR持续减少，没有新的不良事件或安全问题导致停药。
关于ENVISION 3期临床研究
ENVISION 3期临床研究一项随机、双盲、安慰剂对照、全球性、多中心试验，旨在评估 Givosiran 在确诊为急性肝卟啉症(AHP)患者中的有效性和安全性。该试验的主要终点是急性间歇性卟啉症(AIP)患者6个月双盲期复合卟啉症(AAR)的年发作率。次要终点包括：AIP患者的尿氨乙酰丙酸(ALA)和磷酸酯原(PBG)水平，AHP患者的AAR水平，AIP患者的血凝素使用和每日疼痛评分。该试验共招募了94名AHP患者，分布在全球18个国家的36个研究中心，是AHP有史以来规模最大的介入研究。患者以1:1的比例被随机分为Givosiran组和安慰剂组，分别接受每月皮下注射Givosiran（2.5 mg/kg），或安慰剂。
关于GIVLAARI®(Givosiran)
GIVLAARI是一种针对氨基乙酰丙酸合酶1 (ALAS1)的RNAi治疗药物，在美国用于治疗成人急性肝卟啉症(AHP)，在欧盟用于治疗成人和12岁以上青少年的肝卟啉症。在这项重要的研究中，与安慰剂相比，Givosiran被证明可以显著降低需要住院、紧急医疗检查或在家静脉注射血凝素的卟啉症发作率。GIVLAARI是Alnylam首个基于增强型稳定化学（ESC）-GalNAc结合技术的商业可用治疗药物，以增加药物效力和持久性。GIVLAARI是通过皮下注射，每月1次，剂量根据实际体重而定，应由保健专业人员管理。GIVLAARI的治疗原理是特异性降低ALAS1信使RNA (mRNA)水平的升高，从而减少与AHP发病和其他疾病表现相关的毒性物质。
关于急性肝卟啉症
急性肝卟啉症(AHP)是一种极其罕见的遗传性疾病，其特点是使人衰弱，可能危及生命的发作，对一些患者来说，还会出现对日常功能和生活质量产生负面影响的慢性症状。AHP包括四种亚型：急性间歇性卟啉症(AIP)、遗传性粪卟啉症(HCP)、混合型卟啉症(VP)和ALAD缺乏性卟啉症(ADP)。每种AHP亚型都是由导致肝脏血红素合成途径中一种酶的遗传性缺陷引起，从而导致卟啉在体内积累而致病。AHP的症状差别很大，对工作和育龄妇女的影响尤为严重。最常见的症状是严重的、无法解释的腹痛，可伴有四肢、背部或胸痛、恶心、呕吐、意识模糊、焦虑、痉挛、四肢无力、便秘、腹泻或尿液呈暗红色。AHP在发病期间可能会导致瘫痪和呼吸停止而致命。AHP的症状和体征的非特异，常被误诊为其他更常见的疾病，如妇科疾病、病毒性肠胃炎、肠易激综合征(IBS)和阑尾炎等。因此，从全球的角度来看，AHP患者可能需要等待长达15年的时间才能得到确诊，这可能带来成瘾的风险。此外，AHP的长期并发症和共病可包括高血压、慢性肾病或肝病，包括肝细胞癌。
外文：Alnylam Announces Publication of ENVISION Phase 3 Study Results for Givosiran in the New England Journal of Medicine
