Arrowhead制药公司前不久公布其AROAAT2002的阳性中期临床数据，这是该公司对ARO-AAT的一项开放性2期临床研究，ARO-AAT是该公司正在开发用于治疗与α-1抗胰蛋白酶缺乏症（alpha-1 antitrypsin deficiency，AATD）相关的罕见的遗传性肝病的二代RNAi药物。数据表明，连续24周三剂量ARO-AAT可使致病突变Z蛋白(Z- AAT)持续降低，并改善肝病临床相关生物标志物。

Arrowhead的首席医疗官Javier San Martin博士表示:“公布的这些数据有力地表明，ARO-AAT正在发挥它的作用——即减少错误折叠的突变蛋白Z-AAT的产生。此外，这些令人信服的结果表明，肝脏可能有能力清除积累的Z-AAT，而且其开始自我修复的速度比预期更快。重要的是，我们看到了血清Z-AAT和肝脏Z-AAT的降低，引起了多种标志物的改善，如肝小球、ALT/GGT和Pro-C3。只需三份剂量的ARO-AAT，就能引起这些明显的的药效学反应和改善肝脏健康的积极迹象。我们预计未来几个月将获得更多患者的数据，这些数据将包括在我们与FDA以及其他监管机构计划进行的讨论中，旨在探索ARO-AAT项目可能被简化和加速的领域。”

在AROAAT2002研究中，4名纯合PiZZ -1抗胰蛋白酶缺乏症并在筛查时出现纤维化症状的患者在第0、4和16周分别接受了3剂ARO-AAT。在给药前和第24周进行肝活检。对其的评估包括安全性(包括肺功能测试)、血清Z-AAT、肝脏Z-AAT、ALT、GGT、Pro-C3、肝脏弹性成像(FibroScan ®)和肝小球评估。而其他组织学评估仍在进行中。

重点数据如下：

— 24周的药效学反应 —

· 血清Z-AAT降低86-93%。

· 总的肝内Z-AAT降低为72-95%。

· 所有患者均显示肝脏Z-AAT单体(可溶性)减少超过80%。

· 4例患者中有3例显示Z-AAT聚合物(不溶性)降低幅度为68-97%。

· 4例患者中有3例肝小球受累程度降低，1例患者未有变化。

· 所有患者ALT(范围为36-66%)和GGT(范围为43-58%)均有所降低。

· 4名患者中的3名患者在FibroScan®中显示出显著降低超过20%。

· 4名患者中有3名患者的血清Pro- c3水平下降超过30%，Pro- c3是纤维形成的标志。

— 安全性 —

总的来说，皮下注射的200mg ARO-AAT在PiZZ AATD受试者中是耐受良好的。报道了一例四型人类疱疹病毒相关性心肌炎的抢救，未报道与肺状态或肺功能改变相关的紧急不良事件治疗。

从基线到第24周，ppFEV1无具有临床意义的变化。

2020年10月，Arrowhead和武田制药有限公司宣布了一项合作和许可协议以开发ARO-AAT。根据协议条款，Arrowhead和武田将共同开发ARO-AAT，如果获得批准，将在美国进行联合商业化，利润分成50：50。在美国以外的地区，武田将领导全球商业化战略，并获得ARO-AAT的独家授权，将ARO-AAT与Arrowhead一同进行商业化，从而获得净销售额20-25%的使用费。Arrowhead将获得3亿美元的预付款，并有资格获得高达7.4亿美元的潜在开发、监管和商业费用。

AROAAT2002是一项试点开放标签、多剂量、2期研究，以评估大约16名AATD相关肝病和基线肝纤维化患者对ARO-AAT的反应，他们将被纳入3个队列。所有符合条件的参与者都需要进行给药前活组织检查和研究结束活组织检查。接受治疗的患者还将有机会继续接受开放扩展（OLE）治疗。包括OLE，中期评估将在使用ARO-AAT治疗6、12、18和24个月后进行。Arrowhead公司还在评估ARO-AAT在SEQUOIA 2/3期试验中的表现，该试验于2019年8月开始。

外文：Arrowhead Interim Clinical Data Demonstrate ARO-AAT Treatment Improved Multiple Biomarkers of Alpha-1 Liver Disease