基石药业（CStone）合作伙伴Blueprint Medicines是一家专注于基因定义的癌症癌症、罕见疾病和癌症免疫治疗的精准医疗公司。近日，该公司宣布，已向美国食品和药物管理局（FDA）提交了靶向抗癌药Ayvakit（avapritinib）的补充新药申请（sNDA），用于治疗晚期系统性肥大细胞增多症（SM）成人患者。Ayvakit是D816V突变KIT（SM的主要驱动因素）的强效选择性抑制剂，目前正开发用于治疗晚期和非晚期SM。

Blueprint已要求对sNDA进行优先审查，如果获准，其审查周期预计将缩短至6个月。FDA有60天的备案审查期，以确定sNDA是否完整且可接受备案。此前，FDA已授予Ayvakit治疗晚期SM的突破性药物资格（BTD），包括：侵袭性SM（ASM）、伴有相关血液肿瘤的SM（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL）等亚型。

Blueprint研发总裁Fouad Namouni医学博士表示：“今天的申请是朝着我们的目标迈出的重要一步，我们的目标是将Ayvakit带给晚期SM患者，这是一种使人衰弱、危及生命的罕见疾病。我们的申请是基于在SM疾病领域一个前所未有的临床数据集，该数据集显示：接受Ayvakit治疗的患者，获得了很高的总缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）、延长的生存期，并且药物耐受性良好。我们期待在审查期间与美国FDA密切合作，以期推出首个针对SM根本原因的精准疗法。”

SM是一种罕见的、使人衰弱的疾病，几乎所有患者都是由KIT D816V突变引起的。不受控制的肥大细胞增殖和活化可能会导致危及生命的并发症。在晚期SM亚型中，侵袭性SM（ASM）的中位总生存期（OS）约为3.5年，伴有相关血液肿瘤的SM（SM-AHN）的中位OS约为2年，肥大细胞白血病（MCL）的中位OS不到6个月。Ayvakit是一种用于治疗SM的精准疗法，是唯一一种在SM中得到临床验证的高度强效KIT D816V抑制剂。

目前，还没有批准的治疗方法选择性地抑制KIT D816V突变。多激酶抑制剂midostaurin被批准用于治疗晚期SM，根据IWG标准，ORR为28%。ORR定义为完全缓解、部分缓解或临床改善。

今年9月，Blueprint公布了评估Ayvakit治疗晚期SM患者I期EXPLORER和II期PATHFINDER临床试验的阳性顶线结果。与之前报告的EXPLORER试验结果一致，强调了Ayvakit所显示的变革性影响：患者的肥大细胞负担显著降低、显示出高的总缓解率（ORR：75%）和完全缓解率（CR）、总生存期（OS）相对于历史结果显著延长。该研究中，Ayvakit总体耐受性良好，每日一次（QD）200mg的安全性表现出改善。

系统性肥大细胞增多症-SM（图片来源：epainassist.com）

EXPLORER和PIONEER试验数据：

在这2项试验中，85例患者根据改良的IWG-MRT-ECNM标准（IWG标准）进行疗效评估，包括以每天一次（QD）200mg起始剂量治疗的44例患者。顶级结果报告截止日期：EXPLORER试验为2020年5月27日，PHTHFINDER试验为2020年6月23日，中心审查的缓解评估在2020年9月完成。注册终点是基于中心审查的总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。ORR被定义为外周血计数完全或部分恢复（CR/CRh）的完全缓解、部分缓解或临床改善。所有报告的临床反应均得到证实。

在EXPLORER试验中，53例患者可评估缓解，中位随访时间为27.3个月，ORR为76%（95%CI:62%，86%）、36%的患者实现CR/CRh。中位DOR为38.3个月（95%CI:21.7个月，NE）。中位OS不可估计（95%CI:46.9个月，NE）。

PHTHFINDER试验的一项预先指定的中期分析显示，32例患者可评估缓解，中位随访时间为10.4个月，ORR为75%（95%CI:57%，89%）、19%的患者实现CR/CRh。此外，数据显示，随着时间的推移，缓解在继续加深，其速度与EXPLORER试验一致。中位DOR不可估计（95%CI:NE，NE），由于PHTHFINDER试验中患者的入组时间，因此未评估OS。PHTHFINDER试验的顶线结果基于一项预先计划的分析，旨在评估Ayvakit与之前报道的根据IWG标准确定的多激酶抑制剂midostaurin的ORR（28%）的优越性。中期分析达到了主要终点（p=0.0000000016）。

来自200mg QD剂量组的汇总疗效分析中，有44例患者可进行疗效评估，中位随访时间为10.4个月，在该组中，ORR为68%，18%的患者实现CR/CRh。

安全数据与先前报告的结果一致，没有观察到新的信号。Ayvakit总体耐受性良好，大多数不良事件（AE）报告为1级或2级。在EXPLORER和PHTHFINDER试验中，Ayvakit显示，与所有剂量相比，在起始剂量200mg QD时，耐受性有所改善。在这2项试验中，8.1%的患者因治疗相关的不良事件（TRAE）而停止使用Ayvakit。

先前报道的EXPLORER试验结果显示，预先存在的严重血小板减少症（根据Blueprint Medicines的估计，在约10%-15%的晚期SM患者中发生）以及起始剂量300mg QD或更高是颅内出血（ICB）的危险因素。基于这些数据，Blueprint Medicines在EXPLORER和PATHFINDER试验中实施了治疗管理指南，包括先前存在的严重血小板减少症的排除标准、常规血小板监测和紧急严重血小板减少症的剂量中断指南。在76例未没有预先存在严重血小板减少症的EXPLORER和PATHFINDER试验患者中，2例患者（2.6%）发生了ICB事件。2起不良事件均为1级，无症状。这些安全性数据验证了治疗管理指南的临床影响。

Ayvakit的活性药物成分为avapritinib，可选择性和强效地抑制KIT和PDGFRA突变激酶。该药是一种I型抑制剂，旨在靶向活性激酶构象；所有致癌激酶都通过这种构象进行信号传导。avapritinib已被证实对GIST相关的KIT和PDGFRA突变具有广泛的抑制作用，包括针对与当前批准疗法耐药相关的激活loop突变的强劲活性。

与已批准的多激酶抑制剂相比，avapritinib对KIT和PDGFRA的选择性明显高于其他激酶。此外，avapritinib经独特的设计可选择性结合并抑制D816突变KIT，这是大约95%的系统性肥大细胞增多症（SM）患者中的一种常见疾病驱动因素。临床前研究表明，avapritinib能以亚纳摩尔效力强效抑制KIT D816V，并具有最小的脱靶活性。

Ayvakit于2020年1月获得美国FDA批准，用于治疗携带血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）基因18号外显子突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除性或转移性GIST成人患者。值得一提的是，Ayvakit是第一个被批准用于GIST的精准疗法，也是第一个对PDGFRA基因18号外显子突变型GIST具有高活性的药物。

基石药业与Blueprint Medicines达成独家合作及授权协议，获得了包括Ayvakit在内的三款候选药物在大中华区的开发与商业化权利。今年3月，基石药业宣布在中国台湾提交avapritinib新药上市申请。今年4月，基石药业宣布，国家药品监督管理局（NMPA）受理avapritinib新药上市申请，涵盖2个适应症，分别为：（1）用于治疗携带血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可手术切除或转移性GIST成人患者；（2）四线不可手术切除或转移性GIST成人患者。这是基石药业首个获NMPA受理的新药上市申请，标志着公司向商业化转型迈出重要一步。

原文出处：Blueprint Medicines files US application for expanded use of Ayvakit