Rhythm Pharmaceuticals是一家专注于开发和商业化治疗罕见肥胖遗传性疾病的生物制药公司。近日，该公司公布了一项关键3期临床试验的阳性顶线结果。该试验正在评估黑素皮质素-4受体（MC4R）激动剂Imcivree（setmelanotide）治疗Bardet-Biedl综合征（BBS）患者和Alström综合征患者无法满足的饥饿和严重肥胖。结果显示，研究达到了主要终点和全部关键次要终点：患者体重和饥饿评分在统计学上显著和临床意义的降低。所有主要终点应答者均为BBS患者。有3例可评估的Alstrom综合征患者，但都没有达到主要终点。

Imcivree是一种黑皮质素4（MC4）受体激动剂，这是一种首创（first-in-class）的精准药物，旨在直接解决由MC4受体通路中的基因缺陷引起的肥胖症的根本原因。

在这项3期试验的关键队列中，共入组了32例BBS患者和6例Alstrom综合征患者。对31例年龄≥12岁的可评估患者（28例BBS患者和3例Alstrom综合征患者）进行了初步分析。有5例患者（3例BBS患者，2例Alstrom综合征患者）在入组时年龄小于12岁。

主要终点分析显示：31例患者中有11例（34.5%）在接受大约52周治疗后达到了体重较基线水平降低≥10%的主要终点（p=0.0024）；28例BBS患者中有11例体重减轻10%；3例Alstrom综合征患者中有0例体重减轻10%。

关键次要终点分析显示：体重较基线平均减少6.2%（p<0.0001）；与基线相比，大多数饥饿评级的平均减少为-30.8%（p<0.0001）；60.2%的患者在接受大约52周治疗后，大多数饥饿评分较基线水平至少降低了25%（p<0.0001）。

与以往的临床经验一致，setmelanotide总体上耐受性良好：治疗中出现的不良反应（TEAE）包括轻微的注射部位反应和恶心，偶尔呕吐；无严重不良事件发生；8例患者在试验期间停止研究药物治疗，5例患者因不良事件（1例当时服用安慰剂），3例患者因其他原因（1例当时服用安慰剂）。

Rhythm计划在2021年下半年完成向美国FDA和欧盟EMA提交setmelanotide治疗BBS的监管申请文件。该公司计划在完成对该试验最终数据的全面分析后，确定setmelanotide在Alstrom综合征方面的开发路径。

Bardet-Biedl综合征（图片来源：frontiersin.org）

Imcivree的活性药物成分为setmelanotide，这是一款首创、寡肽类MC4R激动剂，开发用于治疗罕见肥胖遗传性疾病。MC4R是机体独立调节能量消耗和食欲的关键生物学通路的一部分。基因变异可能会损害MC4R通路的功能，而这可能会导致极度饥饿（食欲过盛）和早发性严重肥胖。目前，setmelanotide正被开发作为一种靶向疗法，恢复受损MC4R通路的功能，重新建立罕见肥胖遗传性疾病患者的能量消耗和食欲控制，减少饥饿感、降低体重。在Imcivree批准前，还没有药物疗法来治疗这些罕见肥胖遗传性疾病。

今年11月底，Imcivree获得美国FDA批准，用于年龄≥6岁的罕见肥胖症儿童和成人患者的长期体重管理，具体为：经基因检测证实是由前阿片黑素细胞皮质激素（POMC）、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin1型（PCSK1）或瘦素受体（LEPR）缺陷引起的肥胖症。

通过这项批准，Imcivree成为有史以来第一个FDA批准的治疗这些罕见遗传性肥胖症的药物。目前，Imcivree也正在接受欧洲药品管理局（EMA）的加速评估。在美国和欧盟，setmelanotide均被授予了治疗POMC和LEPR缺陷型肥胖症的孤儿药资格（ODD），同时分别被授予了突破性药物资格（BTD）和优先药物资格（PRIME）。

值得一提的是，在批准Imcivree的同时，FDA还颁发给Rhythm一张罕见儿科疾病优先审查凭证（PRV），以奖励该公司做出的突出贡献。这张PRV可用于加速批准未来的申请，也可出售给第三方。最近的2笔PRV交易，售价在9000万美元左右。

由POMC、PCSK1或LEPR缺陷导致肥胖的患者，从很小的时候就开始与极度的、永不满足的饥饿作斗争，该病可导致早发的严重肥胖。FDA批准Imcivree是基于迄今为止针对POMC、PCSK1或LEPR缺陷所致肥胖的最大规模研究结果。在3期临床试验中，由POMC或PCSK1缺陷引起的肥胖症患者中、由LEPR缺陷引起的肥胖症患者中，分别有80%和45.5%在接受Imcivree治疗一年后体重减轻超过10%。

原文出处：Rhythm Pharmaceuticals Announces Positive Topline Results from Pivotal Phase 3 Clinical Trial Evaluating Setmelanotide in Bardet-Biedl and Alström Syndromes