BioMarin制药公司前不久公布了GENEr8-1研究的积极概要结果，这是一项正在进行中的基因疗法valoctocogene roxaparvovec（VR）治疗重度A型血友病（hemophilia A）成年患者的全球3期试验。该研究包含134名受试者，这是迄今为止在基因治疗领域规模最大的3期试验。所有受试者均接受了单剂量的VR，并完成了一年以上的随访。
GENEr8-1研究的平均随访时间是71.6周，数据显示在预设主要观测指标——年出血率（ABR）方面，单剂量的VR实现了84%的显着下降。ABR预期值根据早先的一项非介入观察性研究而确定（参与人数112），该研究前瞻性地确定ABR基线值为4.8次/年（中位数2.8），而GENEr8-1研究中ABR为0.8次/年（中位数0.0）（p值<0.0001）。80％的受试者从治疗第五周开始不再出血。
VR还将年均VIII因子输注次数从135.9/年（中位数128.6）显著降低到2.0/年（中位数0.0）（p值<0.0001）。
在VR给药后一年，应用生色底物（CS）分析测得改良意向性治疗（mITT）人群（N=132）的平均内源性VIII因子含量为42.9IU/dL（标准差45.5，中位数23.9），这佐证了通过避免出血发作和VIII因子输注可以实现显着的临床获益。与1/2期研究相比，VIII因子含量下降的速度更慢，并保持在一定范围内从而提供止血功效。部分mITT人群（N=17）的给药时间距数据截止日至少两年，其VIII因子含量从第1年末的42.2IU/dL（标准差50.9，中位数23.9）下降到第2年末的24.4IU/dL（标准差29.2，中位数14.7），其平均ABR为0.9（中位数0.0），表明止血功能的持续存在。
“这是在基因治疗试验中证明ABR优越性的第一个统计学证据。这些数据使我们对这种开创性的替代疗法充满信心，并让我们向能满足A型血友病患者医疗需求的潜在治疗选择又迈进了一步，”Steven W. Pipe博士说，他是密西根大学医学院病理学系儿科学和传染病学教授、Laurence A. Boxer特殊凝血实验室凝血部主任，同时也是该3期研究的参与者。“这些研究结果使我们对VR基因疗法治疗A型血友病的科学和临床数据体系进一步扩展，并为形成新的治疗模式提供了可能性。”
“在过去的七年中，我们进行了严谨的科学研究和临床试验，以期满足重度A型血友病患者的医疗需求，”BioMarin全球研发总裁Hank Fuchs博士说，“数十年来血友病患者对新疗法期盼一直是我们不断致力研发该基因疗法的首要关切。这些数据使我们备受鼓舞，我们希望与监管机构、医生和A型血友病患者合作从而进一步了解这种基因疗法的潜力。”
“尽管凝血因子替代疗法已被证明是一种安全有效的治疗血友病的方式，但它既不能完全预防关节疾病的发生，同时治疗负担高昂并需要反复静脉输液，对出血的恐惧限制了患者的日常活动，” Guy Young博士说，他是洛杉矶儿童医院止血和血栓计划主任、南加州大学凯克医学院儿科教授。“像基因治疗这样的新疗法是我们有望实现完全的出血和伴随关节损伤预防，并消除当前治疗模式所带来的负担，从而大幅度提升生活质量。”
BioMarin公司正在与美国食品药品监督管理局（FDA）合作，以期快速获得VR基因疗法用于重度A型血友病的的上市批准。FDA建议该公司完成3期研究并提交两年随访报告和所有受试者的安全性和有效性数据。此外，欧洲药品管理局（EMA）要求提供该研究1年的完整结果以获知其受益-风险评估情况。为便于在EMA监管框架内提交此申请，BioMarin撤回了MAA，并计划在与该机构讨论后于2021年第二季度将包含这些数据的MAA重新提交给EMA。
FDA已授予VR“突破性疗法资格认定”。BioMarin的VR已获得FDA和EMA的用于重度A型血友病的“孤儿药资格认定”。孤儿药资格认定”计划旨在为具有诊断/治疗罕见疾病前景的产品提供评估和开发方面的便利。
关于A 型血友病
A型血友病患者缺乏足够的功能性VIII因子来帮助他们实现凝血，即使受到轻微的伤害也有可能发生痛苦的或足以危及生命的出血。此外，重度A型血友病患者（FVIII水平<1％）经常会发生肌肉、关节内部的疼痛性自发性出血。重度A型血友病患者约占所有患者的50％。中度（FVIII 1-5％）或轻度（FVIII 5-40％）A型血友病患者的出血倾向则低得多。重度A型血友病患者的标准治疗是预防性的VIII因子输注，每周静脉输注2-3次或每年输注100-150次。即便如此，许多人仍持续出现关节内出血并导致进行性关节破坏和功能衰弱，这可能对其生活质量产生重大影响。
A型血友病，别名VIII因子缺乏症或典型血友病，是由凝血蛋白VIII因子缺失或缺陷引起的X连锁遗传性凝血功能障碍。尽管该疾病可由父母传给孩子，但约有1/3的情况是由自发突变引起的，即未被遗传的新发突变。大约每10000人中就有1人患有A型血友病。
外文：https://investors.biomarin.com/2021-01-10-BioMarin-Announces-Positive-Phase-3-Gene-Therapy-Trial-Results-in-Adults-with-Severe-Hemophilia-A-Study-Met-All-Primary-and-Secondary-Efficacy-Endpoints-in-One-Year-Data-Set
