近期，中吉智药董事长兼首席科学家董文吉博士和科学顾问张业教授作为共同通讯作者的原创科研文章“Generation of a human induced pluripotent stem cell line PUMCi001-A from a patient with Krabbe disease”发表在Stem Cell Research杂志上，在国际上首次构建了Krabbe病患者成纤维细胞来源的iPSCs细胞系，并命名为PUMCi001-A，为遗传病发病机制研究和治疗策略研究提供了有力的工具和思路。 神经系统遗传病通常由于累及神经元细胞，取材困难，大量获取样品用于功能研究更是遥不可及。故此，患者来源的iPSCs细胞系，由于具有分化成为神经元细胞的能力，是研究神经系统遗传病的理想工具。我们通过和临床医生以及基础医学研究专家的前期通力合作，首次构建了Krabbe患者成纤维细胞的iPSCs细胞系。 此外，我们做了更进一步的工作：已将该患者及其父亲来源的iPSCs体外培养为脑类器官。iPSCs细胞诱导的脑类器官是一种在体外环境培养的具有三维结构的微器官，能够更好的重现发育过程中的人脑结构，是研究人神经系统发育和相关疾病过程更为理想的模型。 虽然挑战巨大，药物研发任务艰巨，但由于病种繁多且疾病后果严重，通常无有效治疗手段等原因，神经系统遗传病依然是基因治疗药物、尤其是AAV作为基因递送工具的经典疗法的重镇。中吉智药专注于经典基因递送疗法领域，AAV载体产生技术和生产工艺一直是我们的强项，故此我们创业之初，即重点关注神经系统遗传病领域，Krabbe病就是我们既定的基因治疗创新药研发管线，一直在积极开展临床前研究，期望尽早实现自己创新的基因治疗药物应用。国外同行，也在Krabbe病的经典基因递送疗法领域加强布局。最新的振奋人心的消息是，在3月8日，Passage Bio公司的包括Krabbe病在内的三款基因疗法，获得美国FDA快速通道称号。 球形细胞脑白质营养不良（globoid cell leukodystrophy，GLD），又称 Krabbe 病，该病是β-半乳糖脑苷脂酶（galactocerebrosidase，GALC）基因缺陷导致的一种罕见的溶酶体贮积病，呈常染色体隐性遗传，主要累及的组织器官为中枢神经和周围神经系统，目前该病还没有有效的治疗药物，治疗GLD的唯一方法是骨髓或脐带血移植，虽然移植后患者的病程会减缓，但不能彻底治愈该疾病，仍会出现进行性的神经系统退化，生活质量降低。 2006年日本京都大学的Yamanaka教授推出了一种制备诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells，iPSCs)的方法，诱导的iPSCs细胞具有几乎与胚胎干细胞相同的多能性，并且只要给予一定的诱导条件，这类细胞可以分化为人体几乎所有类型的细胞。物种间的巨大差异使得啮齿动物模型不可能准确地反映或完全概括人类的临床病理生理学特征，因此很难将潜在药物的疗效和毒性测试结果从啮齿动物扩展到人类，构建疾病来源的iPS细胞模型可以克服动物模型的这些传统限制。 我们采用重编程技术首次将Krabbe患者皮肤成纤维细胞诱导为iPSCs细胞，建立了Krabbe疾病iPS细胞模型，为Krabbe疾病机制研究及药物筛选提供了新的平台。本研究所获得的iPSCs细胞在体外可进行长期的培养扩增，采用RT-qPCR、细胞免疫荧光、碱性磷酸酶染色及拟胚体形成实验对iPSCs细胞的多能性及分化能力进行检测，获得的iPSCs细胞能表达多种干性基因并且具有多能性；核型分析显示所获得的iPSCs细胞具有正常的细胞核型，sanger测序证实GALC基因突变位点在iPSCs细胞中仍然保留。（见下图）
