中期分析的亮点：

· 具有生物学意义、高度一致的且剂量依赖的BB-301组织转导水平(即多功能基因结构传递到靶咽肌细胞)；

· 单次增加BB-301剂量后，咽部肌肉中，BB-301的拷贝数从每个细胞1.7个拷贝增至每个细胞8.6个拷贝不等；

· 组成BB-301基因结构的三个不同基因(即siRNA13, siRNA17和密码子优化的PABPN1)在咽肌细胞内持久、广泛、剂量依赖的表达；

· 在咽肌细胞内持久且具有生物学意义的靶基因敲除(即抑制相关基因的表达)；

· 低剂量、中剂量和高剂量BB-301的抑制水平相似，在所有剂量中观察到对PABPN1表达的平均抑制率为74%；

· BB - 301已经在表达突变PABPN1且表现出眼咽肌营养不良主要体征和症状的动物非临床研究中进行了评估,在这些OPMD动物模型中, PABPN1沉默达到31%或更高水平的抑制率并导致OPMD疾病症状彻底治愈以及组织学特征纠正；

· 最后，值得注意的是目前Benitec在比格犬上进行的BB-301试验给药研究与Benitec先前 BB-301获准独立进行的比格犬给药研究之间具有显著的区别；

· Benitec团队优化了BB-301的给药途径和方法，并在给药结束后优化了核心的分析方法· 在实现了这些方法上的改进之后，与之前BB-301被许可进行的类似的比格犬研究中观察到的BB-301转导水平相比，两个关键咽肌的BB-301转导水平上分别提高了248倍(+ 24650%)和111倍(+ 11027%)；

· Benitec计划于2021年5月在法国召开一次科学咨询会议，以审查中期数据和1期临床试验设计，并计划于2022年启动BB-301在OPMD患者中的首个人体临床研究；

· Benitec公司专有的“沉默与替代”方法已经得到了有力的验证；

· 中期分析得出的数据验证了“沉默与替代”方法对疾病管理的前景，Benitec计划在2021年2季度提供额外的管线更新。

Benitec生物制药是一家专注于新型基因药物开发的生物技术公司，该公司于近日公布其BB-301试验给药研究的中期分析积极结果。

Benitec专利的DNA引导的 RNA干扰平台(ddRNAi)可以将RNA干扰(RNAi)与传统的基于腺病毒载体（aav）的基因疗法相结合。通过使用ddRNAi平台，Benitec的目标是创造一种基因药物，其只需一次给药，就能使目标组织永久产生siRNA分子，从而促进致病基因的持续沉默。重要的是,ddRNAi平台还允许同时递送替代野生型基因,而这些不同的遗传元件协同工作以沉默致病突变基因的表达,同时取代突变基因与正常(野生型)基因恢复自然的潜在生理病变组织。Benitec目前正在开发的最先进的遗传药物BB-301，这一药物采用了专利平台，允许“沉默和替代”的方法来治疗眼咽肌营养不良(Oculopharyngeal Muscular Dystrophy，OPMD)。

BB-301是一种首个采用“沉默和替代”方法治疗OPMD基因药物。OPMD是一种慢性并危及生命的遗传疾病，影响美国、加拿大、西欧和以色列约15000名患者。OPMD是由编码poly(a)结合蛋白核1 (PABPN1)的基因突变引起的。OPMD患者失去吞咽液体和固体的能力，该疾病自然病程特征是慢性营养不良、误吸和致死性误吸性肺炎。目前，没有治疗药物被批准用于治疗OPMD且没有外科干预能够改变OPMD的长期自然病史。BB-301已在美国和欧盟获得孤儿药资格认定，提供了商业独占期(独立于知识产权保护)和获得高效的监管审批的的机会。虽然OPMD是一种罕见(孤儿)疾病，但在这一适应症中，一种安全有效的治疗药物的商业机会在产品的商业生命周期中超过10亿美元。

Benitec之前曾对全球监管机构要求的核心IND准许研究进行了概述，以支持在OPMD患者中启动BB-301临床试验，这些IND准许研究包括大型动物中的BB-301试验给药研究和传统的12周优良实验室规范毒理学和生物分布研究。BB-301是直接注射到咽部肌肉，已知咽部肌肉是导致OPMD自然病史的发病和死亡的原因。在此背景下，在大型动物实验对象中进行BB-301试点给药研究以此证明在开放式手术过程中，通过使用专利给药装置直接肌肉注射BB-301可以安全地实现以下目标:

· 生物学意义上显著的、高度一致的、剂量依赖的BB-301组织转导水平(即，将多功能遗传物质传递到目标咽肌细胞)；

· 组成BB-301基因结构的三个不同基因在咽肌细胞内持久、广泛、剂量依赖的表达；

· 在咽肌细胞内持久且生物学上显著的靶基因敲除(即抑制相关基因的表达)。

给药研究是通过专利递送直接肌内注射到格犬下咽肌肉（HP）和甲状腺咽肌（TP），评估三种不同剂量(1.0 + E13 vg /毫升,3.0 + E13 vg /毫升低注入量,和3.0 + E13 vg /毫升高注入量)中两种 bb - 301浓度(1.0 + E13 vg /毫升和3.0 + E13 vg /毫升)的安全性与生物活性。比格犬的HP肌肉与人类的咽中缩肌相对应，而比格犬的TP肌肉与人类的咽下缩肌相对应。BB-301只在给药研究的第1天注射，研究8周后采集相应的犬咽肌进行分析。BB-301给药是由一位兽医和一位在为OPMD患者提供姑息性外科护理方面具有丰富经验的执业耳鼻喉科医生实施的。

BB-301试验给药研究中犬类受试动物的进一步数据分析正在进行中，此次公布的中期数据点来自迄今为止从6只比格犬(24只研究对象)分离出来的咽肌组织的完整分析。数据集和初步结论将随着额外的受试分析而更新。本公告最后对关键的初步结果进行了总结。

最后，值得注意的是目前Benitec在比格犬上进行的BB-301试验给药研究与Benitec之前的BB-301获准独立进行的比格犬给药研究之间具有显著的区别。之前的BB-301获准进行的BB-301给药研究采用了非理想的BB-301给药途径和方法，并在研究的给药阶段结束时采用了类似的有限的分析方法。Benitec团队致力于优化BB-301的给药途径和方法，并在给药结束后细化采用的核心分析方法。

在实现了这些方法上的改进之后，与之前BB-301被许可进行的类似的比格犬研究中观察到的BB-301转导水平相比，Benitec在两个关键咽肌的BB-301转导水平上提高了248倍(+ 24650%)和111倍(+ 11027%)。

Benitec计划于2021年5月在法国召开一次科学咨询会议，以审查中期数据和1期临床试验设计，并计划于2022年启动BB-301在OPMD患者中的首个人体临床研究。

外文：Benitec Biopharma Announces Successful Results from the Interim Analysis of the BB-301 Pilot Dosing Study