原发性高草酸尿症（PH）是一类极为罕见且危及生命的遗传疾病，早期表现为肾脏并发症。近期，一家专注研究核糖核酸干扰（RNAi）疗法的药企Dicerna公司宣布，将开展一项名为PHYOX4的临床试验，研究候选药物Nedosiran治疗原发性高草酸尿症3型（primary hyperoxaluria type 3， PH3）。该研究旨在评估单剂量Nedosiran对PH3患者的安全性和有效性。候选药物Nedosiran正在开展治疗PH1，PH2和PH3的临床研究。

“ PH3是原发性高草酸尿症最新定义的基因亚型，该疾病领域亟待治疗药物的出现。PHYOX4 PH3试验中给药工作的进行，标志着候选药物Nedosiran成为三种基因亚型PH潜在疗法的重要里程碑。”Shreeram Aradhye博士，Dicerna执行副总裁兼首席医学官说。

PHYOX4试验是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究，旨在评估单次皮下注射Nedosiran对最近12个月至少有一次肾结石事件的PH3患者的安全性和耐受性。该项研究还将评估连续两次随访24小时尿草酸盐（Uox）指标比基线减少30％以上的受试者比例。该试验预计将招募六名≥6岁的受试者，试验结果预计在2021年年中公布。

对使用Nedosiran治疗有反应并完成试验的PHYOX4受试者，有机会入组该药企的PHYOX3试验。这是一项正在进行的开放标签扩展研究，评估Nedosiran对PH1，PH2或PH3患者的长期安全性和有效性。Dicerna公司还启动了一项自然病史研究PHYOX-OBX，评估随着时间推移，PH3患者新结石的发生率和/或肾钙化程度。

PH3是由HOGA1基因突变引起的，是最近定义的PH亚型，患者在早期可能出现严重的肾结石负担。和PH1和PH2一样， PH3也很容易被漏诊。遗传学研究表明，在美国大约有4100名PH3患者。

PHYOX4是PHYOX临床试验计划的一部分，该计划旨在评估Nedosiran对所有年龄和阶段的慢性肾病PH1，PH2和PH3患者的治疗效果。PHYOX1，PHYOX2，PHYOX4临床试验数据以及正在进行的PHYOX3开放标签扩展研究和PHYOX-OBX的数据将用于支持Nedosiran的新药申请（NDA），预计将于2021年第三季度提交该申请。

关于原发性高草酸尿症（PH）

原发性高草酸尿症（PH）是一类极为罕见且危及生命的遗传疾病，早期表现为肾脏并发症。有三种已知的PH亚型（PH1，PH2和PH3），每种亚型都是由三个不同基因之一的突变引起的。这些遗传突变会导致酶缺乏，从而导致称为草酸盐的底物过量产生。草酸盐的异常产生和积累会导致肾结石复发、肾钙化和慢性肾脏疾病，这些疾病可能会发展为终末期肾脏疾病，需要进行深入透析。肾功能受损最终会导致草酸在皮肤、骨骼、眼睛和心脏等多种器官中积累。在最糟糕的情况，病发的第一年就会出现上述症状。目前，可以进行联合的肝肾移植来治疗PH1或PH2，但这是一种侵入性疗法，治疗效果有限并且复发率高，需要终身免疫抑制以防止器官排斥。遗传学研究表明，美国约有8,500人患有原发性高草酸尿症，但估计仍有80％以上的患者未得到诊断。目前，仅有一种PH疗法被批准，用于治疗PH1。

关于Nedosiran

Nedosiran是唯一针对1、2和3型原发性高草酸尿症（PH）开发的RNAi候选药物，也是Dicerna利用专有GalXC™RNAi技术平台开发的最新候选药物。Nedosiran旨在抑制肝乳酸脱氢酶（LDH）的产生，该酶催化乙二酸盐代谢途径的最后一步，可能导致PH1，PH2或PH3患者的草酸盐过量生产。作为PHYOX™临床开发计划的一部分，Dicerna正在评估Nedosiran对所有已知亚型PH的安全性和疗效。

外文：Dicerna Initiates PHYOX™4 Trial of Nedosiran for Primary Hyperoxaluria Type 3