肾上腺脑白质营养不良（ALD）是一种罕见的X染色体连锁代谢疾病，据估计全球每21,000男性新生儿中就会有一人患ALD。ALD是由ABCD1基因突变导致，该突变会影响肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALDP）的产生，随之导致超长链脂肪酸（VLCFAs）在肾上腺皮质以及脑和脊髓的白质中的毒性聚集。

大约40%患有肾上腺脑白质营养不良 (ALD)的男孩将发展为CALD，这是ALD最严重的一种形式。CALD是一种进行性神经退行性疾病，涉及髓鞘的破坏，髓鞘是大脑中负责思考和肌肉控制的神经细胞的保护鞘。CALD的症状通常出现在幼年早期，并且进展迅速，如果不加以治疗，大多数患者将会神经功能严重受损，最终死亡。

蓝鸟生物公司公布了其研究性elivaldogene autotemcel (eli-cel, Lenti-D™)基因疗法治疗脑性肾上腺脑白质营养不良 (cerebral adrenoleukodystrophy ，CALD)患者的临床开发计划的最新结果，包括了2/3期Starbeam研究（ALD-102）、长期随访研究LTF-304的最新结果，以及3期研究(ALD-104)的安全性数据。

“如果不治疗，CALD的进展非常迅速，可导致患有这种疾病的男孩严重的神经功能衰退，且常常死亡。此次公布的结果显示，在eli-cel（ALD-102）关键研究中，24个月的随访期，90%的患者（27/30）存活，且并无重大功能障碍（MFD）。随着我们继续对这些患者进行长期随访，我们感到鼓舞的是，现在有14名男孩至少完成了第5年的随访，并在没有MFD的情况下继续生活，这表明长期治疗效果的潜力。”蓝鸟生物公司严重遗传病临床研究与开发负责人Richard Colvin说，“CALD患者目前迫切需要替代治疗方案，以降低与异基因干细胞移植（目前CALD护理标准）相关的严重免疫并发症的风险。此次公布的结果说明了eli-cel作为一种一次性、持久治疗这种毁灭性疾病的潜力。”

Eli-cel是一种一次性的研究性基因疗法，旨在通过向患者自身造血干细胞(HSCs)中添加ABCD1基因的功能性拷贝片段，从而对CALD根本性的遗传病因进行治疗，所述HSCs在体外进行Lenti-D慢病毒载体(LVV)转导。功能性基因的添加使患者产生ALDP，其能够分解大脑中具有累积毒性的VLCFAs。这种疗法不同于异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT)，它不需要其他捐赠者的造血干细胞。

“CALD是一种起病于儿童早期的可怕疾病，如果不治疗，会导致这些男孩死亡，这是任何临床医生都难以承受的事实。这些来自2/3期Starbeam研究的数据显示出潜在有益证据，经过近7年的随访，几乎所有患者的神经功能评分都稳定（n=31/32），意味着eli-cel输注后，他们疾病进程已经稳定，且仅有最小限度的神经功能丧失。此外，没有关于移植失败、移植排斥或移植抗宿主病的报告，”莱比锡大学医院妇幼医学中心儿童肿瘤、血液和止血科Jörn Sven Kühl博士说，“因此，这些长期结果表明，用eli-cel治疗可以稳定疾病进展，并保留CALD男孩的神经功能。”

由于可用治疗的临床结果随疾病的临床阶段发展而变化，CALD的早期诊断很重要。新生儿ALD筛查是早期诊断和成功治疗ALD的关键。患者被诊断为ALD后，定期的MRI扫描对于检测白质变化，进而监测CALD的进展至关重要。

2016年2月，美国将新生儿ALD筛查纳入推荐的通用筛查组，目前已在17个州开展，参与筛查的新生儿超过美国新生儿总数的58%。除美国之外，荷兰卫生部长也已批准将ALD纳入新生儿筛查项目。尽管大多数欧盟国家尚未实施新生儿ALD筛查，但试点项目的开展工作正在慢慢推进。

| 关于elivaldogene autotemcel疗法 (eli-cel, 原 Lenti-D™)

2020年10月，欧洲药品管理局（EMA）受理了蓝鸟公司治疗脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）患者的eli-cel基因疗法的上市许可申请（MAA）。2018年7月，欧洲药品局(EMA)授予CALD治疗的elio-cel基因疗法优先药物(PRIME)资格认定，此前曾授予elio-cel孤儿药资格认定。

美国食品与药物管理局(FDA)授予elio-cel孤儿药、儿科罕见病资格认定和治疗CALD的突破性疗法资格认定。bluebird目前有望于2021年年中向美国提交生物制品许可证申请（BLA）。

eli-cel尚未在任何地区获得针对适应症的批准。

蓝鸟生物目前正在招募患者参加一项3期研究(ALD-104)，旨在评估elio-cel治疗在CALD患者使用白消安和氟达拉滨进行清髓处理后的有效性和安全性。

此外，蓝鸟生物正在对接受elio-cel治疗的CALD患者进行长期安全性和有效性随访研究(LTF-304)，并在蓝鸟生物的赞助下已经完成了两年的随访研究。

2/3期Starbeam研究(ALD-102)已完成招募。

外文：bluebird bio Presents Long-Term Data for elivaldogene autotemcel (eli-cel, Lenti-D™) Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy (CALD)