Leber遗传性视神经病变（Leber's HereditaryOptic Neuropathy，简称LHON）是罕见病中较为常见的线粒体遗传病之一，由线粒体DNA突变引起，并通过母体遗传。线粒体DNA的突变造成了视网膜神经节细胞受损或凋亡，导致视力减退，长期病程中常见视神经萎缩。
该病多发于15-30岁的青年男性，男性患者约为女性患者的4至5倍，患者表现为双目视力受损至失明。患者预后差，绝大多数患者从年轻发病到余生将处于视力受损状态，阻碍了患者接受教育、个人发展和融入社会的历程，长期影响患者的生活质量和带来严重的心理负担。
LHON尚无有效的治疗手段，但目前不乏研究机构及药企已经在开展针对该疾病的新药研发。随着对疾病的认识和研究的突破，越来越多的治疗策略涌入了研究者们的视野，其中包括小分子、多肽、基因治疗及细胞治疗疗法，部分已进入临床研究及上市申请阶段。2020年12月31日截止，在美国FDA的clinicaltrials.gov上针对LHON治疗的已注册登记实验有34个。
下表整理了目前已公开的LHON适应症主要在研药物。
注：IIT=研究者发起试验
目前全球范围内已经有4个药物进入LHON适应症的临床研究阶段（包括注册研究和研究者发起试验（IIT）），分别是来自中国纽福斯的基因治疗药物NFS-01，来自美国Stealth BioTherapeutics的小分子短肽elamipretide，以及来自法国Gensight的基因治疗药物GS-010和来自卢森堡Mitotech的小分子滴眼液SkQ-1。
其他早期在研的基因治疗药物包括美国Neuroptika的NRO-1，法国Gensight的ND1基因治疗药物GS-011，中国纽福斯的ND1基因治疗药物NFS-02；抗氧化药物包含美国Biovista的抗氧化药物BVA-203，英国Elasmogen的抗氧化药物ELN-41。此外，美国的Alkeus和瑞典的Abliva等公司也在致力于开发针对LHON的创新疗法。除此之外，眼科疾病干细胞治疗研究（The Stem Cell Ophthalmology Treatment Study, SCOTS）正在研究应用骨髓间充质干细胞（bone marrow-derived stem cells, BMSC）对LHON患者进行治疗的效果，迈阿密大学也同样在研究基于AAV载体治疗ND4 G11778A基因突变的治疗手段。
01 NFS-01 中国纽福斯公司的NFS-01是一种基因治疗药物，该药物利用同源异位表达技术，将线粒体ND4基因的序列，编码成细胞核编码序列，并且整合到腺相关病毒AAV2载体中，获得rAAV2-ND4病毒载体。rAAV2-ND4通过玻璃体腔注射的给药方式进入玻璃体后，可感染视神经节细胞，核表达带有线粒体靶向序列（MTS）的正确结构的ND4蛋白。正确的ND4蛋白在MTS的引导下，定位于线粒体膜嵴内线粒体呼吸链上的起始复合体I，有效补充内源性突变的ND4蛋白，行使正常功能，部分或完全恢复NADH脱氢酶活性，维持线粒体呼吸链的电子传递功能；并增加ATP合成达到正常生理表型的临床阈值，从而改善神经节细胞的感觉功能，恢复LHON ND4突变患者的视力/视野。
至2020年12月，NFS-01共进行两项研究者发起的临床试验，对rAAV2-ND4治疗ND4-LHON的安全性与有效性进行了考察。2011-2012年9例LHON基因治疗的临床研究（NCT01267422）和2017-2018年159例LHON基因治疗的临床研究（NCT03153293），初步证实了NFS-01用于治疗LHON的安全性、有效性和持续性。两项IIT临床研究总计纳入了168例ND4-LHON患者（包括10例阿根廷患者），试验结果显示出一致的有效性，且未发生严重不良事件。在IIT-1研究的9例患者中，5例（55.6%）在3个月随访时的注射眼视力改善有临床意义（既对比给药前基线≥ 0.3 LogMAR的改善），平均视力（LogMAR）改善为0.50 LogMAR。此外，在接受rAAV2-ND4玻璃体腔注射后75-90个月时，8例随访患者中5例（62.5%）仍观察到有临床意义的注射眼视力改善，平均视力（LogMAR）改善为0.60 LogMAR，体现出rAAV2-ND4治疗的长期有效性。
值得关注的是，两项IIT中均观察到单侧眼给药，双侧眼“交叉”改善的情况。目前国际上开展的其他同类LHON基因疗法的研究也报道了类似发现（NCT02652767、NCT02652780和NCT03293524）。双侧眼的“交叉”改善情况需要进一步的机制探索，有初步研究表明，该情况可能源于AAV载体的眼间传播。
NFS-01是目前唯一在中国开展LHON临床试验的药物。该药物目前计划在中国和美国通过开展注册临床研究申请上市，并已于2020年9月获得了美国FDA的孤儿药物认定。
02 GS-010
法国公司Gensight的GS-010 (lenadogene nolparvovec) 是基于AAV2通过玻璃体腔注射递送ND4的基因治疗药物，用以治疗ND4突变致病的LHON患者，与纽福斯的NFS-01治疗原理类似。GS-010已开展三项临床三期研究，其中两项已完成（RESCUE和REVERSE），还有一项还在进行中（REFLECT）[32]。RESCUE和REVERSE研究入组的患者病程分别为6个月以下及6到12个月，而REFLECT为12个月以下。RESCUE研究的37例患者由于还处于早期疾病进展的阶段，视力还在下降的过程中，因此96周后仍未观察到相比于注射前基线的视力改善。而在REVERSE研究的38例患者中，分别在48周和96周后出现4例（10.5%）和7例（18.4%）有临床意义的注射眼视力改善，平均LogMAR视力改善分别为0.219及0.308。遗憾的是，由于两项完成研究设计均将对侧眼作为对照，并未考虑到单侧眼给药双侧眼“交叉”改善的情况，导致两项研究均未达到主要终点。GS-010目前已进行了欧洲EMA的上市申请，预计2021年可能将在欧洲获批上市，并计划在不久后在美国申请上市。
03 Elamipretide
美国公司Stealth BioTherapeutics的elamipretide滴眼液是一种作用于线粒体的短肽，通过改善线粒体结构和功能，提高ATP生产，降低氧化应激，从而改善视觉功能。目前该药物已完成LHON临床二期研究，临床研究初步验证了elamipretide的安全性，并观察到在用药至少84周后，视力水平有改善的趋势（约7个字母或LogMAR 0.14）。Elamipretide于2017年12月获得美国FDA的快速通道认定用于LHON的治疗，并在2020年5月获得孤儿药物认定，计划将于2021年进入三期研究。
04 SKQ-1
俄罗斯公司Mitotech的滴眼液小分子药SkQ-1是一种针对线粒体的心磷脂过氧化抑制剂，于2013年开始了针对LHON的一期临床研究。该以俄罗斯人群为研究对象的临床研究显示（纳入研究的患者平均年龄29岁，视力损失发生于1-18岁之间），在发病12个月以上的患者中，SkQ-1治疗6个月后的平均BCVA视力改善为~0.3 LogMAR 。2020年10月，Mitotech公司披露正在计划未来在美国展开LHON适应症临床二期的研究。
总结来看，LHON药物的研究方向包括了传统的小分子药物和创新型的技术，其中基因治疗近年来在罕见病领域的发展最值得关注和期待。基因治疗的原理是通过补充正常基因或修复异常基因，来弥补由于基因突变造成的蛋白表达或功能异常，以达到恢复正常生理功能的目的。由于大部分的罕见病都主要是由单基因突变引起的，发病机理较为明确，因此基因治疗能从根本上发挥作用，更有可能达到显著的治疗效果，目前基因治疗的作用在LHON疾病中已初步得到临床验证。随着创新药研发的持续推进，期待中国的LHON患者在未来3-5年能用得上疗效显著的特异性疗法，长远改善生活质量。在更长远的将来，我们也期待看到其它创新的治疗手段问世，包括干细胞疗法、基因修饰，以及通过替代未受精卵母细胞核换取正常的线粒体的“三亲婴儿”技术，让更大的LHON患者群体受益。
拓展链接：全球的基因疗法市场以及相应的准入情况概况
本文摘取自《中国Leber遗传性视神经病变患者生存状况调研报告》 ，该报告由蔻德罕见病中心（CORD，原罕见病发展中心）发布。本调研报告是国内首次针对LHON这一群体的较大规模患者调研，对中国各地LHON患者的生存现状、诊疗情况、心理负担和疾病负担进行了全面研究，同时也针对全球的LHON现有基因治疗及创新支付等情况做了初步分析。调研项目通过定量与定性相结合的方法，来自于我国28个省区和直辖市的539位患者通过问卷调查的形式参与了此次调研。定性方面，共10位参与了问卷调查的患者接受了电话访谈，另有5位LHON临床医学专家以及一位基础研究科学家参与了深度访谈。
