Rhythm Pharmaceuticals是一家专注于开发和商业化治疗罕见遗传性肥胖疾病的生物制药公司。近日，该公司宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已发布一份积极审查意见，推荐批准Imcivree（setmelanotide），用于年龄≥6岁的罕见肥胖症儿童和成人患者，治疗肥胖和管理饥饿。具体为：经检测证实是由前阿片黑素细胞皮质激素（POMC）、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin1型（PCSK1）或瘦素受体（LEPR）缺陷引起的肥胖症患者。

现在，CHMP的意见将递交至欧盟委员会（EC）进行审查，后者通常会在未来2个月内做出审批决定。如果获得批准，Imcivree将成为欧盟首个治疗这些罕见遗传性肥胖症的药物

2020年11月，Imcivree获得美国FDA批准，成为有史以来第一个治疗这些罕见遗传性肥胖症的药物。在美国和欧盟，setmelanotide均被授予了治疗POMC和LEPR缺陷型肥胖症的孤儿药资格（ODD），同时分别被授予了突破性药物资格（BTD）和优先药物资格（PRIME）。

POMC、PCSK1或LEPR缺陷型肥胖症是由POMC、PCSK1或LEPR基因变化引起的一类极为罕见的疾病，这些基因变化损害黑皮质素4（MC4）受体通路，而MC4受体通路是下丘脑中调节饥饿、能量消耗和体重的通路。POMC、PCSK1或LEPR缺陷型肥胖症患者，从很小的时候就开始与极度的、永不满足的饥饿作斗争，导致早发的、严重的肥胖。

Imcivree的活性药物成分为setmelanotide，这是一种首创、寡肽类MC4受体激动剂，旨在恢复因MC受体上游基因缺陷引起的受损MC4受体通路的功能，从而直接解决疾病的根本原因。setmelanotide能够重新建立患者的能量消耗和食欲控制，减少饥饿感、降低体重。

在3期临床试验中，由POMC或PCSK1缺陷引起的肥胖症患者中、由LEPR缺陷引起的肥胖症患者中，分别有80%和45.5%在接受Imcivree治疗一年后体重减轻超过10%。

setmelanotide作用机制（点击图片，查看大图）

CHMP的积极审查意见，基于2项关键性III期临床试验的结果。这2项研究分别评估了setmelanotide治疗POMC（包括PCSK1）缺陷型肥胖症和LEPR缺陷型肥胖症的疗效和安全性。2项研究均达到了主要终点和全部关键次要终点，数据显示：setmelanotide使体重和极度饥饿（食欲过盛）实现统计学意义和临床意义的降低。重要的是，在停药期间（8周），患者体重和饥饿感都有统计学意义的显著升高，而在重新开始治疗后，大多数患者恢复了体重减轻和饥饿应答，这些数据证实setmelanotide可帮助恢复MC4R通路在调节体重和控制食欲方面的功能，并验证了其临床治疗效果。

——POMC试验数据显示：80%（n=8/10）的POMC缺陷型肥胖症患者在大约一年的时间内实现体重减轻＞10%（p＜0.0001），50%的患者自我报告饥饿评分改善达到或超过25%（p=0.0004），体重较基线平均降低25.6%（p＜0.0001），最饥饿评级较基线平均降低27.1%（p=0.0005），治疗一年后平均体重减轻31.2公斤（70.5磅）。

——LEPR试验数据显示：45.5%（n=5/11）的LEPR缺陷肥胖症患者在大约一年的时间内实现体重减轻＞10%（p=0.0001）、73%的患者自我报告饥饿评分改善达到或超过25%（p＜0.0001），体重较基线平均降低12.5%（p＜0.0001），最饥饿评级较基线平均降低43.7%（p＜0.0001），治疗一年后平均体重减轻16.7公斤（36.8磅）。

在这2项研究中，基线检查时6-17岁的患者（n=14）的BMI显著降低。由于这些患者尚未完成生长，在研究期间观察到青春期发育的适当进展和身高的增加。

此外，这2项研究都包括为期4周的安慰剂停药期，以进一步说明setmelanotide治疗的效果，在这期间，患者几乎立即体重增加、饥饿感增加、扭转前12周体重减轻和饥饿评分下降的趋势。

与先前的临床经验一致，setmelanotide在2项试验中的耐受性都很好。与治疗相关的不良事件（AE）包括注射部位反应、恶心呕吐、头痛和色素沉着增加（皮肤变黑）。没有报告与setmelanotide相关的心血管不良事件。

原文出处：Rhythm Pharmaceuticals Receives Positive CHMP Opinion for Setmelanotide for Treatment of Obesity and Control of Hunger Associated with POMC, PCSK1 and LEPR Deficiency