法布雷病是一种罕见的遗传性溶酶体疾病，其特征是在人体细胞中酰基鞘氨醇三己糖苷（Gb3或GL-3）的积累。Gb3的形成是由于GLA基因的变异引起的，GLA基因负责产生α-半乳糖苷酶A，该酶分解Gb3。当Gb3在细胞和组织中积聚时，会发生损伤，并导致法布雷病的进展性体征和症状，包括慢性疼痛、胃肠道问题，如恶心、呕吐和腹泻、听力丧失、心脏病、进行性肾病和中风风险增加。即使是在接受ERT（目前的护理标准）治疗中，法布雷病患者寿命还是会缩短，并且可能会出现虚弱症状，从而显著降低生活质量。据估计，每40000至60000名男性中约有一人可能患有法布雷病。法布雷病也影响女性，患病率尚不清楚。

 AVROBIO公司前不久公布了AVR-RD-01监管状况最新信息，AVR-RD-01是首个针对法布雷病（Fabry disease）的研究性慢病毒基因疗法。本次更新是由于最近美国对该法布雷病疗法的监管进展，以及AVROBIO收到的2021年3月31日与美国食品药品监督管理局（FDA）举行的1期试验结束会议纪要。AVROBIO公司是一家领先的临床阶段基因治疗公司，其使命是使人们从终身遗传疾病中解脱出来。

2021年3月11日，大约在公司1期试验结束会议前三周， FDA授予基于替代终点的酶替代疗法（ERT）加速批准18多年之后，批准了Fabrazyme® (agalsidase beta)，该替代终点为：活检肾腹膜毛细血管（PTCs）中GL-3（也称Gb3）内含物减少。Fabrazyme转化到完全批准打开了一条新的途径，基于该替代终点对ERTs进行全面批准。AVROBIO认为这可能适用于研究性AVR-RD-01。此外，Fabrazyme转化到完全批准限制了治疗法布雷病新疗法的加速批准途径。因此，AVROBIO无法继续按照目前设计的FAB-GT试验寻求AVR-RD-01加速批准途径，而是打算与FDA讨论一项注册试验，其主要疗效终点是肾活检PTCs中GL-3/Gb3内含物物清除，作为批准的依据。

“我们相信，通过进行一项单一的头对头注册试验，与Fabrazyme进行比较，采用肾活检替代终点，是一种潜在的新途径，寻求将研究性AVR-RD-01作为法布雷病一线治疗的完全批准，”AVROBIO的首席执行官兼总裁Geoff MacKay说，“在两名可评估肾活检的患者中，我们发现基因治疗后一年的底物减少了100%和87%。我们计划设计一个注册试验，其范围、规模和持续时间与其他基因治疗试验相当。”

在Fabrazyme获得完全批准之前提交给FDA的FDA简报中，该公司通过扩大FAB-GT2期临床试验和进行额外的验证性试验寻求加速批准途径。修订后的监管计划预计将保留两种研究方法，在范围、规模和持续时间方面具有类似的总体要求。

该公司计划与FDA讨论并商定其修订的方法，目标是在2022年中期启动注册试验。尽管FDA的指南规定不应假定特定临床开发项目中的替代终点适合用于不同的项目，AVROBIO认为这一最新进展可能适用于研究性AVR-RD-01，这是一种基因疗法，旨在促进患者自身干细胞在用治疗性基因一次性治疗后产生功能酶。

两个月内给药的两名患者

正在进行的FAB-GT试验仍在继续进行，目前已有6名患者完成给药，其中包括过去两个月的2名患者，将有更多参与者招募至该试验。

为了帮助支持AVR-RD-01在广泛的法布雷患者中的应用，AVROBIO希望在2021年第二季度招募女性参与者、消除抗体状态排除和增加关于被认为是ERT局限性的额外参数的数据收集，来修改FAB-GT试验方案，评估基因治疗的潜在能力，以解决心血管和中枢神经系统。该公司计划在FAB-GT试验中总共招收14名参与者。

“我们期待着与FDA和其他监管机构合作，设计一个单一的注册试验，以支持完全批准，我们希望尽快推进AVR-RD-01。我们仍然坚定地致力于我们的目标：让法布雷病患者在生活中摆脱终生痛苦症状、慢性治疗和对疾病进展的持续恐惧，”麦凯补充道。

关于AVR-RD-01

AVR-RD-01是一种研究性的体外慢病毒基因疗法，旨在为法布雷病患提供持久的治疗益处。治疗从患者自身的造血干细胞开始，这些细胞经过基因改造，表达功能性α-半乳糖苷酶A（AGA）。功能性AGA可降低酰基鞘氨醇三己糖苷（Gb3或GL-3）的水平，酰基鞘氨醇三己糖苷是一种有毒的底物，与其代谢物三己糖基神经酰胺（lyso-Gb3或lyso-GL1）一样，都与法布雷病的症状和体征有关。AVR-RD-01已经从FDA和欧盟委员会获得孤儿药品资格认定。AVROBIO目前正在一项2期临床试验FAB-GT中评估AVR-RD-01。

外文：AVROBIO Provides Regulatory Update on Investigational AVR-RD-01 for Fabry Disease