法国制药公司益普生（ipsen）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理palovarotene的新药申请（NDA）并授予了优先审查，该药用于治疗进行性骨化性纤维发育不良症（FOP，也被称为“石人综合征(Stone Man Syndrome)”）。FDA将在2021年11月30日前作出审查决定。除了FDA，欧洲药品管理局（EMA）和瑞士医药管理局（Swissmedic）也已受理palovarotene的营销授权申请（MAA），并授予了优先审查。

如果获得批准，palovarotene将成为全球第一个用于治疗进行性骨化性纤维发育不良症（FOP）的药物。palovarotene是一种口服、选择性、维甲酸受体γ（RARγ）激动剂，用于预防异位骨化（新骨形成）。此前，FDA已授予palovarotene治疗FOP的罕见儿科疾病资格（RPDD）和突破性药物资格（BTD）。palovarotene是益普生在2019年4月收购Clementia制药公司获得。

FOP男性患者骨骼和临床表现（图片来源于文献：DOI:10.1056/NEJM199608223350804）

FOP是一种非常罕见的常染色体显性遗传病，估计患病率为1.36/每百万人。然而，确诊病例的数量因国家而异。FOP特点是在正常骨骼系统外形成新骨，如软结缔组织（肌肉、肌腱）中形成新骨，这一过程称为异位骨化（HO），可伴有疼痛的软组织肿胀或“发作（flare-up）”。

发作是常见的，并且是新HO形成的重要因素，但HO也能在没有发作的情况下形成。HO一旦形成，将是不可逆转的，会导致行动不便和预期寿命缩短。FOP是一种无情的、毁灭性的疾病，许多患者被轮椅束缚或锁定在某一姿势无法移动，寿命大大缩短。目前，尚无有效治疗FOP的方法。

palovarotene分子结构式（图片来源：focusbio.com.au）

FOP是由ALK2/ACVR1（activin receptor type IA/activin-like kinase 2，MIM102576）基因突变引起，突变的ACVR1导致骨形态发生蛋白（BMP）I型受体信号传导的持续激活，从而诱导患者产生异位骨化。

palovarotene作为一种选择性RARγ激动剂，能够抑制BMP信号转导，从而防止异位骨化，延缓这种毁灭性疾病的进展。

ipsen执行副总裁兼研发主管Howard Mayer博士表示：“由于没有批准治疗这种进行性和衰弱性疾病的方法，FOP社区的医疗需求仍然没有得到满足。今年是发现导致FOP的ALK2/ACVR1基因突变的第15年，palovarotene是世界上第一个有潜力治疗这种疾病的药物。我们在益普生的团队现在正致力于与监管机构密切合作，将这一潜在的治疗方案带给世界各地的FOP患者。我们要感谢参与了palovarotene临床项目的所有FOP患者、他们的家人、护理人员和医疗团队。”

palovarotene作用机制（点击图片查看大图，图片来源：mosmedpreparaty.ru）

palovarotene NDA主要基于正在进行的MOVE试验（NCT03312634）的数据，这是在FOP方面开展的第一个全球多中心3期试验。MOVE是一项开放标签、单臂试验，正在评估palovarotene慢性/发作给药方案在降低FOP患者新的年化HO方面的疗效和安全性。

对试验主要终点的事后分析表明，与自然史研究中未经治疗的受试者（n=98，23318立方毫米）相比，接受palovarotene治疗的受试者（n=97，8821立方毫米）的年平均新HO体积减少62%（名义加权线性混合效应[wLME]模型预测，-11611立方毫米，p=0.0292）。总的来说，29.3%的受试者至少报告了一次严重不良事件（AE），包括在基线检查时骨骼发育不成熟的受试者中，27.1%的受试者出现了过早的骨骺闭合（PPC）或骨骺疾病。截至数据截止日期，最常见的治疗相关不良事件包括皮肤和皮下组织疾病（97%）、胃肠道疾病（77.8%）和感染（74.7%）。

原文出处：ipsen Confirms U.S. FDA Accepts New Drug application for Palovarotene as the First Potential Treatment Worldwide for Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP)