Cyclo Therapeutics公司是一家临床阶段的生物技术公司，致力于通过科学研究和创新为患者及其家庭开发提高生命质量的药物。该公司前不久公布的Trappsol ®Cyclo™ I/II期临床试验数据表明，该药物在治疗C1型尼曼-匹克病（Niemann-Pick Disease type C1，NPC1）方面具备良好的安全性和有效性。NPC1是一种罕见的遗传性疾病，可引起细胞内胆固醇积聚，累及肝、肺、脾、脑功能，并缩短患者生存期。
C1型尼曼匹克病是一种罕见的遗传疾病，全球每10万例出生的婴儿中就有1例患病。由于患者细胞中介导胆固醇转运的NPC1蛋白缺陷，体内的每个细胞都受其影响。C型尼曼匹克病（NPC）会影响脑、肝、脾、肺等器官的正常功能，经常导致过早死亡。针对C型尼曼匹克病（NPC），在欧洲只有一种获批准的治疗方法，而在美国尚无批准的药物疗法。
Cyclo Therapeutics首席执行官N. Scott Fine表示：“这些数据进一步巩固了我们对Trappsol ®Cyclo™的信心，它能对NPC的系统性和神经性临床症状起到安全而有效的治疗作用。此外，这些数据为我们的III期临床试验设计提供了依据，使我们能够满怀信心地迈进药物开发的下一个关键阶段，以满足NPC患者的急切需求。”
这项多中心、随机、双盲、平行组试验在没有安慰剂组的情况下，从英国、以色列和瑞典的临床试验中心选取了12名2岁至39岁的患者进行随机分组。患者接受静脉注射Trappsol®Cyclo™, 这是该公司一项羟丙基β-环糊精专利配方。患者注射时间超过8-9小时，共24剂，治疗期为48周。研究评估了三种Trappsol ®Cyclo™剂量，分别为1500mg/kg、2000mg/kg和2500mg/kg。所有患者均注射了该药物，概括数据总结了所有剂量水平组合后的结果。
“这些概括数据是公司发展的重要里程碑，对整个患者群体来说更是意义重大。我们对Trappsol ®Cyclo™药物试验所显示的积极数据非常满意，也迫切希望在下个季度继续推进我们即将进行的III期临床试验，”公司首席科学官兼医疗事务高级副总裁Sharon Hrynkow博士说道，“我们要向参与研究的患者、家属和临床团队表示衷心的感谢。现在我们手头有越来越多的数据，我们的III期临床试验也即将开展，我们乐观地认为，Trappsol ®Cyclo™可能会为NPC的治疗提供一个安全和有效的选择，而目前这种疾病的治疗需求仍然没有得到满足。”
— 结果摘要 —
安全性
· 所有剂量组都显示出良好的安全性，这与之前报道的I期临床试验数据一致。在5名患者中报告了15例严重不良事件。其中，3例被认为至少可能与研究药物相关：1例听力相关不良事件在一个月内得到缓解（2级）；另外2例与外周插管浸润有关的儿童患者不良事件迅速消除，不会影响研究的完成。
· 9名患者完成了整项试验；3名患者经医生评估后退出试验：1名在第24周时因并发症而退出；1名在36周时因新冠疫情防控下的出行限制而退出；1名因父母拒绝同意在第12周之前进行疗效评估而退出，且没有按照计划寻找替换者。没有患者因为担心药物的安全性而退出。
第一个疗效终点：治疗48周后，17维度NPC严重程度量表（NPCSS）中2个维度至少改善1分
· 在9名完成整项研究的患者中，有8名（89%）达到了第一个疗效终点。患者在疾病相关领域有所改善，包括行走、语言、吞咽、行为特征、失禁、精细运动功能、眼跳和认知能力。
· 在基线到最后一次评估期间，对所有患者的17维度NPC严重程度量表显示，6名患者总体改善，5名患者病情恶化。1名患者因只有基线资料在分析中被排除。基于无干预的自然历史数据，预计患者在此期间平均下降1.5分。3名退出研究的患者中，2名在最后一次评估时分别下降了6分和8分，1名患者只有基线评分。
· NPC患者及其照护者表示，行走、语言、吞咽、精细运动和认知能力这五个维度中任何一项的改善都会提高患者的生活质量。在完成试验的9名患者中，有6名在至少一个维度有所改善，2名患者在2个维度获得改善。此外，67%的患者在这5个维度的总得分获得改善或保持稳定。这一发现为选择这些维度作为临床III期试验复合评分提供了支持。
次要疗效终点：在第48周时临床医生对病情改善的总体印象
在研究结束时临床医生将完成研究的9名患者评为病情改善或病情稳定。在第48周时，7名患者（78%）获得的评价为病情有一定程度的改善（非常大的改善到最小的改善），2名患者的评价为病情稳定。
其他数据亮点：
根据三个剂量水平的单剂量动力学，Trappsol ®Cyclo™的血浆曲线以类似的方式下降，系统暴露量的增加大致与剂量成正比。消除半衰期约为2小时，峰值时间(Tmax)的中位数为6小时。在静脉注射一段时间后，可以在脑脊液（CSF）中测量到该药物，这表明它穿过了血脑屏障。在8小时后，药物在CSF中与在血浆中的比值为2%，该比值在第12小时增加到了16%，这表明输液结束后药物可在CSF中持续存在数小时。
这项研究测得的药效学终点表明Trappsol ®Cyclo™可以清除细胞中的胆固醇并使胆固醇代谢恢复正常。在所有患者第一次输注药物的两天后，他们的血清胆固醇水平（全身胆固醇合成的指标）与基线相比平均降低了44％，这表明胆固醇合成受到抑制，很可能是由于固定胆固醇的释放。在第5天，患者的胆固醇代谢产物（例如4-β-羟基胆固醇）随之上升，这进一步证实了Trappsol ®Cyclo™使溶酶体中胆固醇的大量释放，并随后清除体内过量的胆固醇。在48周的过程中，4-β-羟基胆固醇的水平降低了，这进一步表明，在NPC患者细胞中过量胆固醇减少了。
中枢神经系统中的胆固醇代谢可通过血清24S-羟基胆固醇的水平来评估，血清中24S-羟基胆固醇是中枢神经系统产生的胆固醇的代谢产物，其由大脑排出进入血液。首次静脉注射的3天内，所有患者的血清24S-羟基胆固醇水平平均升高至基线的118％，并在第8天恢复至基线，这表明静脉注射Trappsol ®Cyclo™后中枢神经系统中的过量胆固醇被代谢，进一步验证了该试验中观察到的神经治疗结果。
Tau蛋白是一种主要存在于中枢神经系统（CNS）神经元中的生物标志物，在神经退行性疾病患者的脑脊液（CSF）中水平升高。一名患者的脑脊液tau蛋白水平在第48周时下降了31%，另一名患者下降72%，此外，还有一名患者在第24周时下降了10%。在该研究中，腰椎穿刺进行脑脊液检查是非必须的。这些数据表明该药物具有神经保护作用，在治疗14周后脑脊液tau蛋白水平发生了下降。它们补充并扩展了在14周时结束的1期临床试验的数据。
· 腹部超声数据显示Trappsol ®Cyclo™ 能够减轻肝脾肿大。
· 将第一个和最后一个可用数据点进行比较发现，3例患者的肝脏体积平均减小16%，4例患者的肝脏体积平均增加11%，3例患者无明显变化，2例患者无数据可供比较。
· 12例患者中有10例的脾脏体积平均减小10%，1例患者脾脏体积增加5%，1例患者只有一个数据点，无法进行评估。
使用共济失调等级量表(SARA)测量脊髓小脑共济失调。对所有患者平均数据进行评估，显示所有8个领域均有总体改善。通过标准化的珠线测试（bead-threading test）对精细运动技能也进行了评估，结果显示每6名能够完成这项评估的患者中有5名在该方面有所改善。
外文：Cyclo Therapeutics Meets Primary Efficacy Endpoint in Phase 1/2 Trial from Intravenous Trappsol® Cyclo™ in Rare Disease Niemann-Pick Type C1 (NPC1)
