Scholar Rock 是一家专注于治疗严重疾病（本质与蛋白质生长因子有关疾病）的临床生物制药公司。该公司前不久公布了针对Apitegromab的为期12个月的TOPAZ临床2期主要试验结果，这一药物对脊髓性肌肉萎缩症2型和3型（Spinal Muscular Atrophy, SMA）的治疗效果良好。

Scholar Rock首席医疗官Yung Chyung博士说:“apitegromab可能成为首个用于SMA患者的肌肉导向疗法，这些12个月的主要终点结果的数据为这一理论提供了进一步的支持。这些发现也为肌生长抑制素生物学和我们研究潜在生长因子形成的科学方法提供了重要的见解。我们希望推进apitegromab的开发和研究，因为我们计划在2021年底启动一项SMA的关键试验，探索其在其他疾病领域的潜力。”

12个月整体数据分析的关键发现如下：

· 队列1：5-21岁，移动性3型患者，20mg/kg剂量单药治疗及与诺西那生（nusinersen）联合用药

• 这些患者的改良哈默史密斯量表（RHS）的评分相较基线下降了0.3分。

• 队列中大多数患者（57%，13/23）的运动机能维持或有所提高，他们的RHS量表评分相较基线有所增加，其中22%（5/23）的患者评分比基线高3分以上。

• 结果提示，该人群患者存在潜在临床疗效。

· 队列2：5-21岁， 2型和3型非活动期患者，开始使用nusinersen大于5岁，剂量为20mg/kg

• 这些患者的哈默史密斯功能运动扩展量表（HFMSE）的评分相较基线提高了0.6分。

• 队列中大多数患者（64%，9/14）评分比基线高1分以上，29 %（4/14）的患者评分比基线高3分以上。

• 干预后6个月的中期评价结果显示，该疗法存在潜在持久的运动功能改善。

· 队列3：大于2岁， 2型患者，开始使用nusinersen小于2岁

• 使用20mg/kg剂量疗法的患者，其哈默史密斯功能运动扩展量表（HFMSE）的评分相较基线提高了7.1分，使用2mg/kg剂量疗法的患者评分相较基线提高了5.3分。

• 在整个队列中，59%患者（10/17）的评分比基线高5分以上，35%（6/17）患者的评分比基线高10分以上。

• 结果提示，患者运动功能的改善超过了干预后6个月中期评价结果。

• 基于临床疗效（HFMSE评分提高）和药效动力学（靶剂量）的剂量效应仍在继续观察

• 在干预后12个月的主要终点结果的分析中，未发现 Apitegromab的安全信号。

• 头痛、发热、上呼吸道感染、咳嗽和鼻咽炎是五项被报告最多的治疗后副作用。

• 57位完成了为期12个月的TOPAZ试验的患者已全部选择进入扩展试验。

TOPAZ试验的首席研究员，约翰霍普金斯医学院的神经病学教授Thomas Crawford博士说：“此前关于apitegromab的六个月中期试验得到了令人振奋的结果，现下的12个月TOPAZ临床二期结果是基于上述试验结果得到的。对于许多接受SMN增强治疗的SMA 患者而言，他们的治疗需求显然还没有得到满足，并且不满足程度很可能还在逐渐增大。我们正在研究的肌肉导向疗法很有希望弥补上述需求缺口。尽管还有很多工作需要开展，但我相信这些研究结果对SMA患者群体来说绝对是振奋人心的消息。apitegromab很可能对功能改善具有深远意义，我对此非常有信心。”

12个月TOPAZ主要终点结果研究的分队列详细总结：

Apitegromab是潜伏性肌肉生长抑制素的选择性抑制剂。TOPAZ临床二期的概念验证试验招募了58位SMA 2型和3型患者。这些患者来自16个位于美国和欧洲的研究中心。试验对静脉注射apitegromab（四周一次给药，疗程12个月）的的安全性和疗效进行了评估。由于COVID-19疫情导致的场地准入限制，有4名患者（队列2有1名，队列3有3名）均在全疗程中连续三次遗漏给药，因而上述四名患者被排除在预先指定的初步治疗意图分析之外。

队列1：开放标签，单臂队列，招募23位移动性SMA 3型患者。

患者单用使用20mg/kg的apitegromab进行治疗或是与已获批的SMN上调剂（诺西那生）联合用药。队列1的主要目标是进行12个月全疗程的安全性评估及测评患者RHS评分相较基线的平均变化。

队列1（合并人群）的RHS评分相较基线平均下降了0.3分。队列1的疗效数据表明apitegromab在该人群的某些患者中存在潜在临床效果，因为57%的患者RHS评分维持不变或升高（相较基础数大于等于0分），22%的患者RHS评分相较基础值至少提高了3分。

队列2：这个开放标签，单臂队列招募了15名2型或非移动性3型SMA患者，这些患者均为从5岁或5岁以上开始接受已获批的SMN上调剂（诺西那生）治疗的患者。由于COVID-19疫情导致的场地准入限制，一名患者连续三次遗漏apitegromab给药，因而被排除在预先指定的治疗意图初步分析之外。该队列的主要目标是进行12个月全疗程的安全性评估及测评患者HFMHS评分相较基线的平均变化。

队列2疗效数据证明患者的运动功能相比基线值有所提高。患者的HFMSE评分评分相较基线平均上升了0.6分。大多数（64%）患者的HFMSE评分至少上升1分，29%的患者HFMSE评分相较基线至少上升了3分。在长达12个月的疗程之中，患者出现了可以观察到的潜在耐久性影响。

队列2中的一名患者在研究之前和研究期间同时接受了乙酰胆碱酯酶抑制剂的治疗，这超出了试验方案的允许范围。在第12个月时，该患者的HFMSE得分下降了7分。接着按照预定方法进行方案分析，并排除了这名患者以及另外一名因COVID-19出入限制而连续错过三剂服药的患者，最终得到的队列2的HFMSE得分与基线相比平均增加了1.2分。

队列3：该试验的随机、双盲、平行组部分招募了2型SMA患者，这些患者在5岁前已开始接受经批准的SMN上调剂(nusinersen)的治疗。20例患者以1:1的比例随机分为低剂量组(apitegromab 2 mg/kg Q4W)和高剂量组(apitegromab 20 mg/kg Q4W)；两个治疗组均结合经批准的SMN上调剂(nusinersen)疗法。三名患者（高剂量组2名，低剂量组1名）由于COVID-19出入限制而连续错过了三剂apitegromab，因此被排除在预定的初步意向性分析之外。该队列的主要目标是评估12个月治疗后HFMSE的安全性和相对于基线的平均变化。

队列3的疗效据表明，相对于六个月时的中期分析所观察到的状况，患者的运动功能得到了进一步改善。20 mg/kg和2 mg/kg剂量组的HFMSE得分与基线相比，分别平均提高了7.1点和5.3点。根据哈默史密斯功能运动量表-扩展版(Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded, HFMSE)的评估结果，队列3中大多数（59%）患者的评分至少增加了5分，35%的患者评分比基线水平提高了10分以上。

Apitegromab治疗存在量效关系：在12个月治疗期内的所有评估节点上，20mg/kg剂量组的HFMSE得分的平均水平显著高于2mg/kg剂量组。临床上观察到的量效关系与药效学（靶点参与作用）研究结果一致。20 mg/kg剂量组和2 mg/kg剂量组均显示出较高的靶向参与作用（比基线水平增加>100倍），其中，20 mg/kg剂量组的靶向参与作用水平相对更高。

安全性和耐受性概况：

· 不良事件的发生率和严重程度与潜在的患者群体和背景治疗一致。

· 最常报告的5种治疗期间不良事件（TEAEs）包括：头痛（24%）、发热（22%）、上呼吸道感染（22%）、咳嗽（22%）和鼻咽炎（21%）。

· 五名患者出现了严重的治疗期间不良事件，经各项试验的研究者评估，这些不良事件均与apitegromab无关：

· 2 mg/kg剂量组的一名患者（队列3）因腺样体肥大和扁桃体肥大住院，接受腺样体扁桃体切除术（2级）。事件已解决，无后遗症。

o 20mg/kg剂量组中两名伴步态障碍的患者（均为队列1）出现严重残疾（均为3级）。事件仍在处理中。

· 20mg/kg剂量组的一名患者（队列1）因腰椎穿刺后综合征（2级）住院。事件已解决，无后遗症。

· 20 mg/kg剂量组的一名患者（队列1）因病毒性上呼吸道感染（2级）住院。事件已解决，无后遗症。

· 一名患者（队列1）表现为非严重的3级腰椎穿刺后综合征；试验研究者评估为与apitegromab无关。事件已解决，无后遗症。

· 一名患者（队列1）在开始服用研究药物之前出现2级肌肉疲劳，因而中止试验；试验研究者评估为与apitegromab无关。

· 在58名参与试验的患者中，有3名患者在接受apitegromab治疗后出现低滴度的抗药物抗体(ADA)。未观察到对药物暴露的明显影响，也未出现任何过敏反应。

Apitegromab的其他潜在疾病领域：Scholar Rock认为apitegromab可能适用于多种SMA类型，以及其他神经肌肉适应症。根据正在进行中的适应症评估，该公司已将在美国和欧盟影响约2万人的贝克肌营养不良(BMD)认定为下一个潜在适应症，并正在计划进行概念-验证试验，目标于2022年启动试验。对于快肌纤维可能在运动功能中发挥重要作用的、其他与肌肉生长抑制素有关的适应症，Scholar Rock正在持续探索中。

关于SMA

脊髓性肌肉萎缩症(SMA)是一种罕见的、致死率高且幼儿高发的遗传病。美国和欧洲约有3万到3.5万名SMA患者。典型症状包括：运动神经元缺损、四肢和躯干的随意肌萎缩、进行性肌无力等。SMA的病理基础是SMN（运动神经元存活）蛋白产生不足，SMN蛋白由基因SMN1和SMN2编码，是运动神经元存活所必需的物质。尽管SMA潜在遗传缺陷的疗法已经取得了进展，但在肌肉萎缩的直接治疗方法上，仍有很长的路要走。

关于Apitegromab

Apitegromab (SRK-015)是一种潜在的肌肉生长抑制素激活的选择性抑制剂，也是治疗脊髓性肌肉萎缩症(SMA)的候选试验药物。肌肉生长抑制素是生长因子TGFβ超家族的成员，主要由骨骼肌细胞表达，研究发现多种动物中该基因的缺失与肌肉量和力量的增加有关。Scholar Rock认为，apitegromab抑制潜在的肌肉生长抑制素激活可能促进改善运动功能，具有临床意义。

在SMA2型和3型患者中进行的TOPAZ 2期临床试验正处于扩展阶段。美国食品和药物管理局(FDA)已授予apitegromab治疗SMA孤儿药 (ODD) 资格认定和儿科罕见病(RPD)资格认定，欧洲药品管理局(EMA)已授予apitegromab优先药品(PRIME)资格认定和孤儿药资格认定。Apitegromab的有效性和安全性尚未确定，FDA及其他监管机构尚未批准apitegromab用于任何用途。

外文：Scholar Rock Announces Positive 12-Month Top-Line Results From the TOPAZ Phase 2 Clinical Trial Evaluating Apitegromab in Patients With Type 2 and Type 3 Spinal Muscular Atrophy (SMA)