黏脂贮积症II型或MLII（也称为I细胞病）是一种由GNPTAB基因突变引起的进行性使人衰弱的、极罕见的常染色体隐性遗传疾病。突变导致GlcNAc-1-磷酸转移酶缺乏和溶酶体酶不能磷酸化（添加甘露糖6-磷酸，或M6P）。因此，溶酶体酶不能被运输到将大分子分解成小分子供细胞重新利用的溶酶体中，导致这些酶留在细胞质中或泄漏到血清中。大多数患者活不到童年。虽然确切流行率尚不清楚，但据估计，全世界大约每10万至40万人中就有1人患病。MLII在出生时就有症状，慢慢进展至死亡。MLII患者具有生长迟缓、骨骼异常、面部畸形、皮肤僵硬、发育迟缓、心脏肥大和呼吸功能不全等特征。

前不久，一家为溶酶体贮积病（LSDs）开发新一代重组酶和基因疗法的私营生命科学公司M6P Therapeutics公布了其治疗黏脂贮积症II型（mucolipidosis type II ，MLII）基因疗法候选药物M002的临床前概念验证数据。

M6P Therapeutics总裁兼首席执行官Pawel Krysiak说：“这些临床前数据对M6P来说是一个重要里程碑，为我们主要基因治疗项目之一的S1S3双顺反子平台技术提供了概念证明。这种利用我们专有S1S3-GlcNAc-1 PTase变体的方法是唯一一种能够在体内调节N-聚糖加工，从而向溶酶体蛋白质中添加甘露糖6-磷酸或M6P的技术，这对于改善靶组织中细胞摄取和溶酶体递送是必不可少的，我们认为这是为溶酶体贮积病提供变革性治疗的关键。MLII是由GlcNAc-1 PTase基因本身突变引起的，是证明我们便于AAV9的表达和递送的S1S3变体通过其截短形式来恢复体内PTase活性的理想指标。我们的结果表明，在MLII小鼠模型中，M002治疗可获得S1S3表达，从而恢复靶组织中的PTase酶活性，最终在细胞和行为水平上改善疾病表现。”

Krysiak先生继续说，“这些结果为我们更广泛的基因治疗管线提供了坚实的基础，利用我们S1S3双顺反子平台来增强溶酶体酶上的M6P含量。我们期待将我们的项目推进临床，我们相信利用我们的平台来改善组织分布和细胞摄取，使基因和重组酶疗法更有效和安全，以克服治疗溶酶体贮积病的现有局限性。”

在MLII小鼠模型中，缺乏编码GlcNAc-1磷酸转移酶（PTase）a/b亚单位的GNPTAB基因小鼠用M002治疗，M002是一种AAV-9介导的基因疗法，可递送截短的PTase（S1S3）

用M002治疗的MLII小鼠的初步数据显示：

· 在包括心脏、肝脏和唾液腺在内的多个组织中发现S1S3表达

· 与阳离子非依赖性甘露糖6-磷酸受体（CI-MPR）结合的酶增加

· 部分溶酶体酶恢复磷酸化，PTase的活性恢复

· 血清溶酶体酶分泌水平部分降低，同时肝、心、脑和唾液腺等组织细胞内酶水平升高

· 在与Ptase缺失有关的胰腺和唾液腺中测量，外分泌腺分泌性病变的表型改善

· 改善感觉运动活动

外文：https://m6ptherapeutics.com/news-4/

译：黄娟