北卡罗来纳大学（UNC）教堂山医学院的科学家及其同事已经证实，SPTBN1基因的变异可以改变神经元的结构，显著影响其功能，并导致一种罕见的、新定义的儿童神经发育综合征。

Damaris Lorenzo博士，北卡罗来纳大学细胞生物学系助理教授，北卡罗来纳大学医学院北卡罗来纳大学神经科学中心成员，主导这项研究，研究结果前不久已发表在《自然遗传学》杂志上。Lorenzo也是北卡罗来纳大学医学院智力和发育残疾研究中心（IDDRC）的成员，该研究的通讯作者。

SPTBN1基因指导神经元和其他类型的细胞如何制造βII-spectrin，这是一种在神经系统中具有多种功能的蛋白质。携带这些变异基因的儿童可能患有语言和运动迟缓，以及智力残疾。一些患者已经接受了额外的诊断，如自闭症谱系障碍，多动症，癫痫。确定导致这一广泛残疾的基因变异是找到治疗这一综合征的第一个重要里程碑。

Lorenzo首先从医学遗传学家Queenie Tan博士和遗传咨询师Becky Spillmann 博士那里了解到这些携带SPTBN1变异的复杂神经发育表现的患者，Queenie Tan博士和Becky Spillmann 博士都是杜克大学NIH资助的未确诊疾病网络（UDN）网站的成员和自然遗传学论文的合著者。他们联系了Margot Cousin博士，Mayo诊所UDN站点的遗传学家，也是这项研究的第一作者之一。Cousin已收集了SPTBN1变异携带者的临床资料。其他临床遗传学团队了解到这些努力并加入了这项研究。

受SPTBN1变异影响的人群持续增加。去年夏天，Lorenzo和他的同事发表了他们初步发现的预印本之后，着手联系新的病例。确定诸如SPTBN1综合征等罕见疾病的遗传原因需要汇集来自几个患者的知识，以建立共同的临床和生物学模式。

Lorenzo说：“幸运的是，可负担的基因测序技术的出现，加上数据库和网络的建立，促进了临床医生和研究人员之间的信息共享，大大加快了罕见疾病的诊断速度。从历史的角度来看，βII-spectrin是40年前一项开创性的工作中共同发现的，这项工作涉及到我的UNC同事Keith Burridge博士和Richard Cheney博士，以及我在杜克大学的博士后导师Vann Bennett博士。然而，到目前为止，我们还没有意识到它与疾病的关系。”

βII-spectrin与神经元细胞骨架密切相关，这是一种复杂的丝状蛋白网络，横跨神经元，在神经元的生长、形状和可塑性方面起着关键作用。βII-spectrin形成一个扩展的支架网络，为细胞膜提供机械完整性，并有助于协调整个神经元中分子复合物的正确定位。通过2019年发表在PNAS上的研究，Lorenzo发现βII-spectrin对于小鼠正常的大脑线路以及轴突中细胞器和小泡的正确运输至关重要，轴突是将信号从神经元传递到其他神经元的长延伸。βII-spectrin是神经元正常发育、维持和功能过程中不可或缺的一部分。

在这项新的研究中，Lorenzo的研究小组表明，生化水平上，在患者身上发现的基因变异足以导致蛋白质聚集，βII-spectrin与细胞骨架的异常结合，损害轴突细胞器的运输和生长，并改变神经元的形态。这些缺陷可以永久性地改变神经元之间的联系和交流方式，这被认为是导致神经发育障碍的病因。研究小组还发现，在突变小鼠中，仅在神经元中降低βII-spectrin水平会破坏皮质区域之间的结构连接，在一些患者的脑部MRIs中也观察到这种缺陷。

研究人员在与北卡罗来纳大学精神病学系教授、北卡罗来纳大学IDDRC小鼠行为表型（MBP）中心主任Sheryl Moy合作中，发现这些小鼠的发育和行为缺陷与在人类身上观察到的表现相一致。

Lorenzo说：“既然我们已经建立了将致病可能性分配给SPTBN1变异并确定它们如何改变神经元的方法，我们目前的目标是进一步了解受影响的分子和细胞机制以及大脑回路，并评估潜在临床干预的策略。”

为此，她的团队将与北卡罗来纳大学遗传学系助理教授、北卡罗来纳大学人类多能干细胞核心主任Adriana Beltran博士合作，利用来源与患者的诱导多能干细胞分化出的神经元。该研究团队将继续与Brenda Temple博士合作研究分子模型预测，Brenda Temple博士是北卡罗来纳大学生物化学和生物物理学系教授，也是北卡罗来纳大学结构生物信息学中心部主任，两人都是《自然遗传学》论文的合著者。

Lorenzo说：“除了与受影响患者的直接相关性之外，我们对SPTNB1综合征的研究成果将有助于发现其他具有重叠病理的复杂疾病。”

原文标题：

Scientists Find Genetic Cause, Underlying Mechanisms of New Neurodevelopmental Syndrome

译：黄娟