Viking Therapeutics是一家专注于开发代谢和内分泌疾病新疗法的临床阶段生物制药公司，该公司前不久宣布启动一项新型甲状腺激素受体β（TRβ）小分子激动剂VK0214治疗X-连锁肾上腺脑白质营养不良（X-linked adrenoleukodystrophy ，X-ALD）的1b期临床试验。这项研究的招募对美国境内的临床站点开放。

1b期试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，研究对象为肾上腺脊髓神经病（AMN）型X-ALD的成年男性患者。这项研究初始将招募三个组：安慰剂、每天20毫克VK0214和每天40毫克VK0214。在对初步安全性、耐受性和药代动力学数据进行盲法审查期间，将进行额外的剂量组研究。

本研究的主要目的是评估VK0214在28天的给药期内每天给药一次的安全性和耐受性，并评估VK0214降低AMN患者血浆超长链脂肪酸（VLCFA）水平的疗效。次要目标包括评价该人群服用VK0214 28天后的药代动力学和药效学。

VK0214是一种新型口服小分子TRβ激动剂， 最近在健康受试者中成功完成1期单次递增剂量（SAD）和多次递增剂量（MAD）研究。该试验的结果表明，VK0214表现出令人鼓舞的安全性和耐受性，以及可预测的药代动力学。此外，接受VK0214治疗的受试者在接受14天的治疗后，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯和载脂蛋白B均降低。基于这些结果，VK0214推进至AMN患者的1b期研究。

“很高兴我们第二种甲状腺激动剂VK0214启动一项概念验证研究，并期待评估其在肾上腺髓鞘神经病治疗中的潜力。我们最近完成的1期试验结果证明了该化合物的前景，并支持了我们对这种衰弱性疾病患者进行进一步研究的计划。” Viking Therapeutics首席执行官Brian Lian博士说，“我们特别感兴趣的是评估VK0214对循环VLCFA的影响，据信在疾病的发生和发展中起作用。VK0214是继VK2809之后，我们产品组合中第二个进入临床概念验证研究的TRβ激动剂，目前正在活检证实为NASH的患者的2b期VOYAGE试验中进行评估。我们预计这两项研究的数据将在2022年公布。”

甲状腺β受体的激活已被证明影响与X-ALD表现相关的基因的表达。在X-ALD中，ABCD1基因的突变导致肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALDP）的功能障碍，这是一种重要的过氧化物酶体转运体。这种功能障碍导致VLCFAs的积聚，据信这是导致疾病发生和发展的原因。疾病模型的研究表明，增加一种名为ABCD2相关基因的表达，可以使VLCFA水平正常化，ABCD2相关基因编码一种名为肾上腺脑白质营养不良相关蛋白（ADLRP）的代偿性转运体。

在临床前研究中，VK0214已被证明能有效激活甲状腺β受体，这是ABCD2基因表达的调节因子，可使ABCD2的表达增加。来自体内研究的数据表明，服用VK0214可显著降低血浆和组织中的VLCFA，从而带来治疗益处。VK0214已被FDA授予治疗X-ALD的孤儿药资格认定。

关于X-连锁肾上腺脑白质营养不良

X-ALD是一种罕见的、致命的代谢疾病，其特征是大脑和神经细胞周围的保护性屏障破坏；一种称为脱髓鞘的过程。这种疾病，目前还没有批准的治疗方法，是由VLCFAs过氧化物酶体转运体ABCD1基因突变引起的。因此，转运体功能受损，患者无法有效代谢VLCFA。由此产生的累积可以引发快速的炎症性脱髓鞘，从而导致认知障碍、运动技能退化，甚至死亡。据估计，大约每17000例新生儿中就有1例患X-ALD。

众所周知，甲状腺β受体可以调节另一种VLCFA转运体ABCD2的基因表达。各种临床前模型已经证明，增加ABCD2的表达可以使VLCFA代谢的正常化。

原文标题：

Viking Therapeutics Announces Initiation of Phase 1b Clinical Trial of VK0214 in Patients with X-ALD

译：黄娟