I. 介绍

本指南介绍了FDA对反义寡核苷酸药物在研究性新药申请（IND）阶段的非临床信息提出的参考意见。反义寡核苷酸药物用于治疗严重衰弱或危及生命的疾病（SDLT）。SDLT由一种独特的基因变异引起的，这种基因变异只有在少数个体中（通常是一个或两个）才能够预先识别。

研究性反义寡核苷酸应该属于具有良好表征的化学类别。在该化学类别，应有大量可公开获得的非临床信息和临床经验，或者申办研究者（以下称为申办者）在该化学类别领域具有相关信息的引用权。

本指南并非意在探讨用于寡核苷酸商业开发的非临床测试。

本指南的内容不具有法律效力。除非特别纳入合同，本指南亦对公众无任何形式的约束作用。本文件仅旨在使公众明确现行法律的有关要求。除了涉及到的特定法律法规，FDA的指南文件（包括本指南）应仅仅被视作建议。在指南中使用的“应该”一词，只是表达建议或推荐而非要求。

基于FDA先前的经验，具有良好表征的反义寡核苷酸化学类别包括，单链硫代或混合硫代磷酸/磷酸二酯、有或无2-甲氧基乙基取代的寡核苷酸（全身或鞘内途径给药），以及磷酰二胺吗啉代寡核苷酸（全身途径给药）。

II. 概念证明

考虑到本指南所涵盖的研究性反义寡核苷酸药物仅适用于少数患有严重衰弱或危及生命的疾病（SDLT）的患者，FDA传统推荐的非临床安全性方案适用于部分反义寡核苷酸药品（用于探究药品在更广泛领域的使用，或用于较轻临床情况）。与其相比，本指南推荐的反义寡核苷酸药品（用于首次人体（FIH）试验）非临床安全性方案的适用范围普遍更窄1。

为了抵消数据有限所带来的潜在风险，临床研究申办方应提供可信的体外和/或体内概念证明性（POC）数据。对于本指南涵盖的研究性反义寡核苷酸药物，该数据要作为这些药物的任何临床前研究性新药（pIND）启动材料或研究性新药（IND）原始申报材料（如果未要求召开临床试验启动会）的一部分。此外，这些数据对于保障成人和儿童受试者的潜在利益具有重要意义。

III. 新药支持的安全研究

项目负责人应在临床新药申报中包括以下非临床安全性研究事项：

• 杂交依赖的脱靶评估: 使用局部序列排比检索基本工具 (BLAST)和其它合适的使用计算机模型模拟和/或体外的脱靶连结评估。

• 安全性药理评估：对于系统管理的新抗转录寡核苷酸药物，FDA推荐评估其核心的一系列安全性药理作用——心血管、中枢神经和呼吸系统。如果以严格的方式执行(ICH S7A)，这些安全性药理评估的终点可以在下文讨论的一般毒性研究中评估。如果有药理学有效的相关药物，项目负责人应使用该种药物。

  - 通常不需要体外人类快速延迟性整流性钾通道基因(hERG)检测。

  -对于直接在中枢神经系统（如鞘内）给药的产品，安全性药理学评估的终点可能仅限于中枢神经系统。FDA建议这些终点在给药后进行评估，并在研究结束时再次评估。

  - 如果给药途径不会使药物充分接触全身或中枢神经系统（如玻璃体内给药），则通常不需要进行药物安全药理学研究。

• 生殖毒性：一般不需要进行生殖毒性评估。

• 一般毒性

  - 结合概念性验证（POC）和安全药理学评估的结果，一项单一的、充分设计的、符合实验室规范的一般毒性研究可以支持FIH给药剂量。可在啮齿动物或非啮齿动物种群中进行毒性研究2。主办者（临床研究负责人）应该为所选择的物种提供科学证明。如果有药物相关物种，主办者应使用该物种。

  - 该研究需要评估一些标准化的毒理学研究终点，包括：临床观察、体重、食物摄入、临床病理学、毒物动力学分析和详尽的组织病理学分析。

  - 动物研究使用的给药途径应与预期的临床给药途径相同。如果提出了新的途径进行毒性研究，主办者应提供论证。

  - 在可行的范围内，用于动物研究的药物处方应与临床处方相当。

  - 给药方案（即剂量水平和给药频率）应在起始剂量和最大预期剂量方面都提供足够的预期临床暴露范围。为使临床剂量的选择具有最大的灵活性，我们倾向于将高剂量定为最大耐受剂量或最大可行剂量。资助者应为大剂量药物选择提供依据，证实其使用的合理性3。

  - 为了确保毒性研究达到目标，FDA建议研究发起人在启动研究前向FDA提交一份毒性研究方案草案以供审查和反馈。

A.一般毒理试验的时长和时点

本指南认为反义寡核苷酸的毒理试验持续3个月则足以评估起始给药剂量、递增剂量和慢性治疗的安全性。

对于快速发展（如一年以内）至死亡或严重不可逆病例的临床表型：

• 应提交的IND材料包括持续3个月的毒理研究中，至少2周的生命周期数据。

•  发起者须定期（如按月）提供中期数据，并在发现参与者可能面临重大风险时迅速向FDA (21 CFR 312.32(c)(1)(iii))和机构审查委员会报告。

•  发起者应尽快提交一份研究时长为3个月的报告草稿，并在初稿提交之日起120日内提交最终报告。

• 如果数据仍显示安全性良好，则提交的终版报告全文应当支持持续给药和递增剂量。

B.针对进展缓慢的临床表型

• 应在提交初始IND时附带一份研究时长为3个月的毒理研究报告。

IV. 首次人体给药的剂量选择

选择起始剂量的首要目标是确定预期具有药理作用且足够安全的剂量，需要基于全部可用数据进行科学论证。

发起者应明确描述说明选择起始剂量的方法，包括计算动物试验剂量与人体试验剂量之间安全性边界的依据。局部用药时，发起者应考虑器官重量、体积或其他适用于物种间剂量换算的度量单位。鞘内给药时，发起者应根据标准化到脑脊液体积的剂量来换算物种间的不同剂量。

V. 剂量递增

如果在非临床毒性实验中出现了严重的陡峭剂量反应或暴露反应的毒性事件，或者前述毒性事件无特征标志物可使用时，发起者应考虑使用更小的剂量增量（比如：分数增量而不是倍数增量）作为临床使用剂量。

对于适用于本指南范围内的研究性反义寡核苷酸而言，在非临床研究中评估出的最高剂量或暴露剂量并不一定限制可用于人体评估的最高剂量，这取决于已有的非临床和临床资料以及参与者的身体状况。

VI. 支持本指南中的简要非临床评估方法的因素

本指南描述的非临床安全方案与一般推荐的有所不同，并不是用于非SDLT型病的方案，不是用于反义寡核苷酸以外的治疗方式的方案，也不是用于患者人数较多的SDLT型病的方案。FDA认为本指南中推荐的非临床安全性方案可以在本指南范围内支持新药临床试验申请，以便进行反义寡核苷酸的研究，这样做是基于已有的针对反义寡核苷酸的经验以及预测和应对一些不良反应的能力。然而，与标准的非临床安全性试验相比，该试验成功检出毒性的可能性可能会更低，因此临床显著不良反应出现的可能性可能会增加。在知情同意书中适当披露的情况下，基于本指南涵盖的反义寡核苷酸研究，FDA认为这种风险的增加是可以接受的。

将这种方法扩展到其他寡核苷酸化学试剂或类似的作用机制（如siRNA）或其他治疗方式（如个体化生物制剂）还需要其他证据：通过非临床方法来提供相似解释的化学原理或作用机制，这些解释应足以确保安全FIH试验剂量选择和潜在的剂量递增；具有预测可能发生的不良反应的能力并且知晓如何在临床上监测这些不良反应。这将由FDA逐个考虑。将该方法扩展到更大的人群或将治疗商业化通常需要进行额外的研究（如更长时间的一般毒性研究）。

注释：

1.药物的种类和预期用途很多，因此FDA法规在应用于监管标准中时具有灵活性。FDA“运用其科学判断”，以确定申请者需要为单个药物开发项目提供的数据种类和数量。例如，参见21 CFR 314.105 (c)。这种灵活性从开发的早期阶段延伸到设计充分的对照研究，以提供支持上市批准的有效性证据和获得预期用途所需的安全性数据。有关此主题的更多信息，请参阅《罕见病用药开发指南》草案（2019年1月）。

2.我们支持3Rs原则，在可行的情况下减少、完善和取代动物在试验中的使用。 如果赞助商希望使用他们认为合适、充分、有效和可行的非动物试验方法，我们鼓励他们与我们协商。我们将对该替代方法是否能够达到监管要求进行评估。

3.参见ICH（人用药品注册技术要求国际协调会议）为指导人体临床试验和药品上市许可而制定的，针对M3 (R2)产业非临床安全性研究的指南 （2010年1月）。

原文标题：

Nonclinical Testing of Individualized Antisense Oligonucleotide Drug Productsfor Severely Debilitating or Life-Threatening Diseases Guidance for Sponsor-Investigators

译：北大翻译社