庞贝病临床主要影响骨骼肌和平滑肌、心肌、肺和胃肠系统，rhGAA酶替代治疗（ERT）是其临床治疗的主要方法，但仍然存在很多局限性，我们节选2项针对晚发性庞贝病（LOPD）的ERT随访数据，可以发现酶替代治疗对肌力的最大改善作用可能在维持治疗2-3年左右（图1、2）。
图1. 14名LOPD患者酶替代治疗后病程随访的95%置信区间。左图为6分钟步行距离百分比，右图为徒手肌力检查绿色方块代表显著改善，红色三角代表显著恶化。
图2. ERT治疗前后LOPD组水平病程随访的95%置信区间。A图徒手肌力检查，B图握力计检查，C图6分钟步行距离。实线为自然病程和用药后变化，虚线为根据自然病程的推测未用药病程。m，评估肌肉数；n，人数。
因此在新的酶替代药物或基因治疗药物出现之前，更好的监测患者状态，评估受累脏器功能，选用合适的对症治疗药物，就显得尤为重要。我们的公众号也将在后续文章中重点关注这部分内容，深入介绍评估内容和药物合并使用策略。庞贝病患者心脏是最常受累器官，由于心肌破坏，心脏重构、内膜缺血、冠脉灌注不足、慢性缺氧、二氧化碳潴留等原因，导致快速型心律失常成为最常见的表型之一，如心房纤颤、室上性心动过速、窦性心动过速等，β受体阻滞剂是临床最常应用的药物，但目前的研究表明部分β受体阻滞剂可能并不适于庞贝病患者。
早在2005版《庞贝病的诊断和治疗指南》中，即提醒注意β受体阻滞剂可能导致庞贝病患者死亡。Han SO等使用GAA敲除（GAA-KO）构建的庞贝病小鼠模型和庞贝病患者成纤维细胞进一步开展了研究。研究团队发现在连续给予GAA敲除构建的庞贝病小鼠模型相应处理5周后，与单独使用ERT或ERT联合β受体激动剂克伦特罗干预的小鼠相比，经β受体阻滞剂普萘洛尔+ERT干预的GAA-KO小鼠出现疾病且体重未增加、腓肠肌重量稍减轻，提示肌肉萎缩。左心室重量/体重没有产生有意义的降低，而ERT对心肌肥厚的疗效已被证实，提示普萘洛尔的使用阻碍了ERT对心脏的有效干预（图3）。ERT+普萘洛尔的干预旋转潜伏期，提示GAA-KO小鼠肌肉功能的改善。而相对ERT+克伦特罗的肌肉改善作用，ERT+普萘洛尔不能改善小鼠的悬笼潜伏期。在小鼠肝脏中可以发现ERT+普萘洛尔抑制了ERT本身对心肌和骨骼肌中糖原的清除作用（图4）。以上研究结果表明，在ERT干预期间联合普萘洛尔，虽然可提高肌肉对rhGAA的摄取，但糖原累积明显增加，以心肌、膈肌最甚，不能实现单用ERT治疗的改善作用。
图3，GAA-KO小鼠体重、腓肠肌重量和左心室心肌重量评估。
图4. 各组织成分中，不同干预方法GAA活性和糖原成分测定
对庞贝病患者成纤维细胞（GM04912)溶酶体酶活性的研究发现，普萘洛尔可呈剂量依赖性的降低细胞对培养基中rhGAA的摄取（图5）。
图5. 沙丁胺醇（Alb）、克伦特罗（Clen）和普萘洛尔（Pro）对成纤维细胞溶酶体中摄入的rhGAA活性的影响。
rhGAA进入骨骼肌需要依赖于不依赖阳离子的甘露糖6-磷酸受体（CI-MPR）。该研究团队后续研究发现β受体阻滞剂卡维地洛和普萘洛尔对CI-MPR和LC3的作用不同，在给予ERT干预后，联合克伦特罗和卡维地洛均可降低CI-MPR浓度，提示由于摄取rhGAA，CI-MPR被中和或降解，而普萘洛尔没有这种作用。而且卡维地洛可降低积累的自噬体（降低的LC3）（图6.）。尽管可以部分增加心肌rhGAA的摄入，并改善腓肠肌肌、心肌的重量，但联合卡维地洛较单用ERT干预，可能导致心肌糖原成分的增加，并导致抗rhGAA IgG1的滴度升高。
图6. 心肌CI-MPR和LC3的Western Blot分析。
上述动物研究中，未发现非选择性β受体阻滞剂卡维地洛和普萘洛尔联合ERT治疗的显著优势，并且普萘洛尔甚至会影响ERT的干预效果，加上指南中提及的β受体阻滞剂可能导致庞贝病患者死亡。因此，我们建议庞贝病患者避免使用β受体阻滞剂药物来控制心率、改善心功能。
by：东南大学附属中大医院神经内科罕见病诊治团队
参考文献
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