2021年8月6日，美国FDA宣布批准赛诺菲（Sanofi）的酶替代治疗（ERT）药物Nexviazyme（avalglucosidase alfa-ngpt，neoGAA）上市，用于治疗1岁及以上的晚发性庞贝病（late-onset Pompe disease，LOPD）患者。

众所周知，重组人阿糖苷酶α（rhGAA）是庞贝病的目前最有效的临床治疗药物。但其存在很多问题，下图可反映rhGAA进入溶酶体的过程。首先血液循环中的rhGAA穿过内皮细胞和间质组织，到达受累肌肉的效率极低。其次rhGAA通过甘露糖-6-磷酸（M6P）与阳离子依赖的M6P受体（CI-MPR）结合，但其捕获的M6P有限。最后骨骼肌包膜的CI-MPR表达量较低。我们前文也已提到随访研究中应用rhGAA的酶替代治疗（ERT）对肌力的最大改善作用可能在维持治疗2-3年左右，并逐渐减弱。因此从不同环节提高rhGAA进入细胞并转运至溶酶体，成为剂型改良的关键。

图1. a. rhGAA通过CI-MPR进入初级内体（EE），继而融合入溶酶体（L）。b. 血液循环中会产生高滴度的针对rhGAA的抗体。

在此需求下，赛诺菲公司研制了第二代酶替代治疗（ERT）药物neoGAA，其本质为希望通过提高M6P的水平，增加进入溶酶体的酶数量，从而更好的改善骨骼肌功能。临床前研究中，与rhGAA相比较，neoGAA与CI-MPR的亲和力提高1000倍，可以更好的分解骨骼肌细胞中的糖原。其3期临床实验COMET（NCT02782741）是一项双盲头对头研究，在晚发型庞贝病（LOPD）患者中开展。研究中，患者随机分配，接受neoGAA或rhGAA治疗，剂量均为20mg/kg，每2周静脉输注一次。结果表明，治疗近一年（49周）期间，neoGAA使LOPD步行距离和呼吸功能指标显著改善（具体见NCT02782741 - ClinicalTrials.gov）。该项目针对50-145周的有效性仍在进行。但neoGAA仍不能解决ERT治疗的所有问题，比如十分重要的免疫原性问题，这也是庞贝病目前和未来治疗过程中，临床医生需要重点思考解决的部分。

neoGAA在7月26日和8月6日，分别获得CHMP和FDA的批准，让我们看到了罕见病药物临床审批的高效性，给患者更多的希望。我们也期待neoGAA可以获得更好的临床疗效，并尽快引入国内。

参考文献

1.     Pena, L.D. M. et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, pharmacodynamics,and exploratory efficacy of the novel enzyme replacement therapyavalglucosidase alfa (neoGAA) in treatment-naïve and alglucosidase alfa-treatedpatients with late-onset Pompe disease: A phase 1, open-label, multicenter,multinational, ascending dose study. Neuromuscul. Disord. 29,167–186 (2019).

2.     Doerfler, P. A. et al. Targeted approaches to induceimmune tolerance for Pompe disease therapy. Mol. Ther. - Methods Clin. Dev.3, 15053 (2016).

3.     Zhu, Y. et al. Glycoengineered Acid α-Glucosidase WithImproved Efficacy at Correcting the Metabolic Aberrations and Motor FunctionDeficits in a Mouse Model of Pompe Disease. Mol. Ther. 17,954–963 (2009).

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。