· WELIREG获得批准可用于治疗成年VHL患者的肾细胞癌、中枢神经系统成血管细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤，且无需立即手术
· WELIREG延伸了默克公司肿瘤治疗方法，成为首个也是唯一一个获批治疗VHL患者的全身疗法
默克公司，在美国和加拿大也称为默沙东公司，前不久宣布美国食品药品管理局（FDA）批准了其缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂WELIREG™，可治疗希佩尔-林道综合征（von Hippel-Lindau，VHL）相关的肾细胞癌（RCC），中枢神经系统成血管瘤或胰腺神经内分泌瘤（pNET），适用无需立即手术的患者。WELIREG（40mg片剂）的推荐用量为每日120mg，直至疾病有进展或出现无法耐受的毒性时可停药。批准该药是基于非盲研究004试验（N=61）的结果。该研究的主要有效性终点为VHL相关RCC患者的总缓解率 （ORR）。
WELIREG是首个美国批准的HIF-2α抑制剂疗法。作为HIF-2α抑制剂，WELIREG能够降低细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的HIF-2α靶向基因表达和转录。
WELIREG包装上“警告”标识，显示孕期使用WELIREG会对胚胎和胎儿造成伤害。因此在使用WELIREG前要检查怀孕状态。请患者注意相关风险，并采取有效的非激素避孕措施，因为WELIREG能够使一些激素避孕药物失效。WELIREG能够引起严重贫血，且患者可能需要大量输血，因此在使用前需要检查患者是否贫血，并且在WELIREG治疗过程中也要定期检查贫血情况。WELIREG还能引起严重缺氧症，如果出现相关症状，患者需要中止治疗然后补充供氧或住院治疗。在使用WELIREG前要监测血氧饱和度，并且治疗过程中需定期监测。
美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）癌症医学科泌尿生殖肿瘤内科教授、004试验主要研究者Eric Jonasch医生表示：“VHL是一种严重的罕见病。直至今日，尚未有批准的全身性疗法能够治疗VHL相关类型的肿瘤。根据三种不同VHL相关类型肿瘤的总缓解率数据，WELIREG获得批准，这标志着WELIREG满足了重大医学需求，为患者和医生提供了一种新的治疗选择。”
默克研究实验室临床研究副总裁Scot Ebbinghaus医生表示：“WELIREG是首个也是唯一批准用于VHL相关类型肿瘤患者的全身治疗方案，能够为罕见病患者提供了重要的新治疗方案。批准WELIREG是一个重要的里程碑，表明默克公司努力为更多患者提供创新治疗方案。”
“批准该非手术疗法意义重大，能够帮助VHL相关的肿瘤患者。”美国癌症研究所（NCI）泌尿肿瘤科癌症分子疗法部门主任、合作研发协议(CRADA)的首席研究员（NCI在该协议下作为004试验的一个站点 ）Ramaprasad Srinivasan医生表示：“在004试验中，将近一半的VHL相关肾细胞癌患者，以及大多数VHL相关中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤患者接受WELIREG治疗后，肿瘤尺寸均有减少。批准WELIREG标志着该疾病治疗迈出了重要的一步，WELIREG引入了一种系统性疗法，有望改善VHL相关类型肿瘤患者的当前治疗方法。”
为了实现可持续供应，以满足美国的预期需求，默克公司正在努力完善WELIREG的生产。 预计商业供应将在9月初实现。
数据支持该项批准
对该药物的批准是基于Study 004的数据。这是一项非盲实验，共招募了61名VHL相关RCC患者。VHL相关RCC的诊断标准是VHL种系改变，且肾脏处至少有一个实体瘤（根据实体瘤反应评价标准[RECIST] v1.1定义）。入选的患者也有其他类型的VHL相关肿瘤，包括CNS成血管细胞瘤和pNET。根据RECIST v1.1和独立审查委员会(IRC)的定义，患者的CNS成血管细胞瘤和pNET的诊断依据是在大脑/脊柱或胰腺中存在至少一个可测量的实体瘤。 该研究排除了有转移性疾病的患者。 患者接受每日一次的WELIREG剂量120mg，直到疾病进展或不可耐受毒性时停止。 在Study 004中，WELIREG暴露的中位持续时间为68周(范围8.4 - 104.7)。
研究人群特征为：中位年龄41岁(19 - 66岁)，其中在65岁以上人群占3.3%； 男性占53%；白种人占90%，黑种人或非裔美国人占3.3%，亚洲人占1.6%，夏威夷本地人或其他太平洋岛民占1.6%；82%的东部合作肿瘤组(ECOG)表现状态(PS)为0，16%的ECOG PS为1，1.6%的ECOG PS为2；VHL I型疾病的患者占84%。 每个中心IRC的RCC靶点直径中位数为2.2厘米(范围1至6.1)。 患者从首次通过放射学诊断为VHL相关RCC肿瘤，到纳入004研究后进行WELIREG治疗的中位时间为17.9个月(范围2.8 - 96.7)。77%的患者之前接受过肾细胞癌手术。
VHL相关RCC治疗的主要终点是ORR，采用RECIST v1.1来评估IRC。 其他疗效终点包括反应持续时间(DoR)和反应时间(TTR)。
在VHL相关RCC患者中(n=61)， WELIREG显示ORR为49% (95% CI, 36-62)；所有反应均为部分缓解。 中位DoR尚未测出(范围，2.8+至22.3+月)；在应答者中，56% 的患者(n=17/30)至少12个月后仍有应答。 中位TTR为8个月(范围2.7 – 19个月)。
在VLH相关CNS成血管细胞瘤(n=24)患者中，WELIREG显示ORR为63% (95% CI, 41-81)，完全缓解率为4% (n=1)，部分缓解率为58% (n=14)。中位DoR尚未测出(范围，3.7+至22.3+月);在应答者中，73% (n=11/15)在至少12个月后仍有应答。中位TTR为3个月(范围3 -11个月)。
在VHL相关pNET患者(n=12)中，WELIREG显示ORR为83% (95% CI, 52-98)，完全缓解率为17% (n=2)，部分缓解率为67% (n=8)。 中位DoR尚未测出(范围，10.8+至19.4+月)；在应答者中，50% (n=5/10)在至少12个月后仍有应答。 中位TTR为8个月(范围3-11个月)。
接受WELIREG治疗的患者中有15%的患者出现了严重不良反应，包括贫血、缺氧、过敏反应、视网膜脱落以视网膜中央静脉阻塞(各1例)。 因不良反应而永久停用WELIREG的患者占3.3%。 由于不良反应导致WELIREG永久停用后出现头晕和阿片类药物过量的患者分别占1.6%。
由于不良反应导致WELIREG中止服用的患者占39%。 在>2%的患者中，出现以下不良反应需要中止服用：疲劳、血红蛋白降低、贫血、恶心、腹痛、头痛和流感样疾病。13%的患者因不良反应减少了WELIREG剂量，通常出现疲劳(7%)症状需要减少剂量。 实验室检查异常(≥25%)是WELIREG最常见的不良反应，包括：血红蛋白下降(93%)、贫血(90%)、疲劳(64%)、肌酐增加(64%)、头痛(39%)、头晕(38%)、葡萄糖增加(34%)和恶心(31%)。
| 关于希佩尔-林道综合征（von Hippel-Lindau，VHL）
希佩尔-林道（VHL）综合征的发病率估计为36000分之一。这是一种罕见遗传病，在美国估计有10000名患者。患有VHL疾病的患者有患良性血管肿瘤以及包括肾细胞癌在内的一些癌症的风险。
原文标题：
译：陈珮瑶
