10月21日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示显示，诺华（Novartis）已在中国递交OAV101注射液（Zolgensma）的临床试验申请，并获得受理。这是AveXis公司开发的一款基因疗法，诺华于2018年4月宣布将以87亿美元收购AveXis公司，推进Zolgensma的研发。公开资料显示，Zolgensma也是美国FDA批准的第一款治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的基因疗法。

截图来源：CDE官网

SMA是一种严重的神经肌肉疾病。它是由于编码运动神经生存蛋白（SMN）的SMN1基因上出现突变，导致SMN蛋白水平的缺失而引发的严重神经肌肉疾病。根据SMN蛋白水平缺失的程度，SMA可以被分为几个类型。其中，最严重的1型SMA患者通常由于迅速的神经元死亡和肌肉损伤，大部分在24个月时就会去世或者需要永久性呼吸支持。

Zolgensma（OAV101，或AVXS-101）最初是AveXis公司的主要基因疗法候选药物。它将正常表达SMN蛋白的转基因装载在AAV9病毒载体中，并且对转基因进行了改良，提高它生成SMN蛋白的能力。它的设计旨在让患者接受一次治疗之后，能够在细胞中长期表达SMN蛋白，从而达到“治愈性”效果。此前，Zolgensma曾获得FDA授予的突破性疗法认定，欧盟的PRIME药品认定和日本的SAKIGAKE（先驱药品）认定。

2018年4月，诺华宣布将以87亿美元收购AveXis公司，推进Zolgensma的研发。2018年12月，诺华向FDA递交了这款基因疗法的上市申请。2019年5月，该疗法在美国获批上市，用于治疗2岁以下，在两个编码运动神经元生存蛋白的SMN1等位基因上携带突变的SMA患者。Zolgensma也由此成为FDA批准的第一款治疗SMA的基因疗法。

在临床疗效方面，根据AveXis公司早前公布的数据，在关键性临床试验STR1VE-US中，接受Zolgensma治疗的严重1型SMA患者中不但91%达到了无事件生存的主要终点，而且22名患者中9名达到了更为严格的“茁壮成长”标准。在检验Zolgensma长期疗效的START临床试验中，所有患者截至2020年3月仍然活着并且不需要永久性呼吸辅助，他们仍然继续达到发育里程碑，其中，有些患者在接受基因疗法治疗后，随访时间已经达到5年。

Zolgensma治疗症状相对较轻的2型SMA患者的临床结果显示，在2-5岁SMA患者中通过鞘内注射进行给药，Zolgensma将患者的HFMSE运动能力综合评分平均从基线提高6个点。这一增长幅度是具有临床意义的增长幅度阈值（3个点）的两倍。92%的患者HFMSE评分增长幅度达到具有临床意义的阈值标准。

另一项名为SPR1NT的临床试验结果显示，在SMA儿童尚未出现疾病症状时就使用Zolgensma，能够显著提高患者的运动能力。在14名接受治疗的患者中，100%的儿童达到独立坐起超过30秒的主要终点。这进一步强调了它作为出现症状和尚未出现症状SMA患者的基石性疗法的潜力。

不能忽视的是，基因疗法作为一种革命性的治疗方式，也存在潜在的副作用和安全性问题。比如一项发表在《新英格兰医学杂志》的研究显示，接受Zolgensma治疗的少数患者中，也曾出现如肝脏酶水平大幅升高等副作用事件。

AveXis公司曾在新闻稿中表示，Zolgensma的临床试验证据表明，它不但能够挽救患者的生命，而且能够让部分患者和健康儿童一样茁壮成长。在接受一次治疗后，Zolgensma的疗效可以维持5年以上。另外，这款疗法不仅能治疗1型SMA患儿，还有望造福2型SMA患者。希望诺华这款基因疗法在中国的临床研究也进展顺利，早日为更多SMA患者带来突破性的治疗选择。

参考资料：

[1]中国国家药监局药品审评中心官网. Retrieved Oct 21，2021,from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d

[2]AveXis receives FDA approval for Zolgensma®, the first and only gene therapy for pediatric patients with spinal muscular atrophy (SMA)https://www.globenewswire.com/news-release/2019/05/24/1849953/0/en/AveXis-receives-FDA-approval-for-Zolgensma-the-first-and-only-gene-therapy-for-pediatric-patients-with-spinal-muscular-atrophy-SMA.html

[3]Novartis delivered strong Q2 performance, driven by momentum of key growth brands. FY 2021 guidance unchanged.Retrieved Jul 21, 2021，from https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-delivered-strong-q2-performance-driven-momentum-key-growth-brands-fy-2021-guidance-unchanged

[4] Zolgensma® data shows rapid, significant, clinically meaningful benefit in SMA including prolonged event-free survival, motor milestone achievement and durability now up to 5 years post-dosing, Retrieved March 24, 2020, from https://www.novartis.com/news/media-releases/zolgensma-data-shows-rapid-significant-clinically-meaningful-benefit-sma-including-prolonged-event-free-survival-motor-milestone-achievement-and-durability-now

[5] AveXis presents AVXS-101 IT data demonstrating remarkable increases in HFMSE scores and a consistent clinically meaningful response in older patients with SMA Type 2, Retrieved March 24, 2020, from https://www.novartis.com/news/media-releases/avexis-presents-avxs-101-it-data-demonstrating-remarkable-increases-hfmse-scores-and-consistent-clinically-meaningful-response-older-patients-sma-type-2

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