易普利姆玛和纳武单抗治疗转移性或不可切除的血管肉瘤的多中心II期试验（SWOG S1609，队列51）：罕见肿瘤(DART)中双重抗CTLA-4和抗PD-1阻断的子研究

血管肉瘤是一种侵袭性癌症，难以治疗且死亡率高，由于是极罕见的肿瘤，在美国每年只有大约400例新病例，转移性疾病患者的治疗选择有限。血管肉瘤通常对化疗有反应，在几项研究中对紫杉烷的反应率从18%到89%不等，然而，这些反应并不持久。中位无进展生存期(PFS)范围为4-9.5个月，所有血管肉瘤患者的5年生存率包括那些出现局部疾病的患者，仅为30%-40%。血管肉瘤的一个亚群以高肿瘤突变负荷(TMB)为特征，表明它们可能对免疫检查点抑制剂有反应，软组织肉瘤的初始免疫特征包括3个血管肉瘤并显示所有3个都有表达程序性死亡配体-1(PD-L1)的淋巴细胞和巨噬细胞的浸润。

图片来源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002990

已发表的病例报告和小型系列研究表明，血管肉瘤患者对免疫检查点抑制(ICI)的初步临床反应是具有前景的。如参加肉瘤检查点抑制剂II期研究的3名血管肉瘤患者中有1名获得了客观缓解；还报告了两个独立病例，头皮血管肉瘤和鼻血管肉瘤患者获得持久完全缓解(CR)；一项由7名患者组成的更大的回顾性系列表明反应率超过50%。尽管尚未发表前瞻性的研究，但目前这些研究结果表明检查点抑制在血管肉瘤的一个亚群中是活跃的，因此促使血管肉瘤队列被添加到DART (S1609)（双重抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA -4)和抗程序性死亡受体1(PD-1)阻断罕见肿瘤），一项前瞻性的II期研究中。研究者报告了用易普利姆玛和纳武单抗治疗血管肉瘤的结果，作为正在进行的罕见癌症研究的队列。

患者总结 图片来源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002990

在入选并符合条件的16名患者中中位年龄为68岁（范围25-81岁），有5名患者患有面部或头皮皮肤原发肿瘤、4名患者患有其他部位的原发皮肤肿瘤，其中2名患者在乳房上患有与放射相关的皮肤肿瘤、另外有6名患者患有内脏或非皮肤的四肢肿瘤，其中一个患有原发性乳腺肿瘤，既往全身治疗的中位数为2。

治疗相关的不良事件(AE)（N=16名患者） 图片来源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002990

该研究表明有75%的患者经历了AE，其中有25%的患者经历了3-4级AE，没有与药物有关的死亡。在2名患者(12.5%)中，因为毒性导致停药；2名患者在第3个周期期间因3级肝脏毒性停止治疗；而另1名患者在第一个周期后因3级下肢肌肉无力而停止治疗；还有2名患者单独停用伊匹单抗但继续使用纳武单抗：1名患者在三个周期后因药物性肝炎，另1名患者在5个周期后出现3级腹泻。最常见的AE各占18.8%：丙氨酸转氨酶(ALT)升高、贫血、天冬氨酸转氨酶(AST)升高、腹泻、疲劳、甲状腺功能减退、肺炎、瘙痒和皮疹，总共有68.8% 的参与者经历了免疫相关的不良事件(irAE)，有2人(12.5%)发生了3级或4级irAE。最常见的irAE分别发生在18.8%的患者中：ALT升高、AST升高、腹泻、甲状腺功能减退、肺炎、瘙痒和皮疹，3-4级irAE包括ALT和AST增加以及腹泻。

血管肉瘤患者接受纳武单抗和伊匹单抗治疗的结果 图片来源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002990

该研究队列中，16名符合条件的患者中有14名患者可通过实体瘤反应评价标准(RECIST)进行评估，另外2名患者未进行评估，因为他们没有可用的肿瘤测量值，这两名患者在客观缓解率(ORR)计算中被计为失败。所有16名患者的ORR为25%(95%CI:9%-45%)，这些缓解持续了5、7、12+和13+个月，最后两个缓解仍在进行中。第4个客观反应发生在1名患有乳腺血管肉瘤/放射治疗后的患者身上，两名患者病情稳定>6个月（6+和13+个月），根据亚组分析显示，60%(n=3/5)的头皮或面部原发性皮肤肿瘤患者有确认的客观反应，6个月的总体PFS率为38%(95%CI:20%-71%)，在中位随访12.1个月后仍然存活的患者尚未达到中位生存期。

通过临床级下一代测序技术(NGS)评估肿瘤的患者(N=8)的基因组改变 图片来源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002990

在可获得分子信息的患者中，有2名获得了部分反应(PR)的患者拥有肿瘤突变负荷(TMB)和PDL1表达的数据：其中1名患者的TMB为24 mut/mb，1名患者的TMB为8 mut/mb且PDL1 表达阳性（肿瘤比例评分(TPS)为30% ）。研究者发现乳房放疗后血管肉瘤患者表现出MYC 扩增以及NTRK1融合，原发性乳腺血管肉瘤更有可能携带PIK3CA突变，而在头皮和面部血管肉瘤的一个亚群具有高TMB，这与紫外线(UV)光照射导致的DNA损伤模式是是一致的，表明该亚群可能对ICI唯一敏感。

该研究是血管肉瘤免疫疗法的首次前瞻性试验，但样本量相对较小妨碍了在主要位点或分子亚组之间进行结论性比较的能力。虽然易普利姆玛和纳武单抗在血管肉瘤中显示出活性，但伊匹单抗相对于纳武单抗单药治疗的潜在临床益处仍不确定，未来的试验可能会更好地评估纳武单抗单药治疗与联合治疗的比较。

参考文献

Michael J Wagner et al. Multicenter phase II trial (SWOG S1609, cohort 51) of ipilimumab and nivolumab in metastatic or unresectable angiosarcoma: a substudy of dual anti-CTLA-4 and anti-PD-1 blockade in rare tumors (DART). Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2021 Aug 11) doi：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002990