基因治疗（特别是腺相关病毒AAV介导的基因治疗）已经进入高速发展的快车道。诺华、强生、罗氏、辉瑞、赛默飞等多家跨国公司均进军基因药物。目前上市的基因药物主要有4款。

第一个上市的基因药物为欧盟2012年批准的荷兰UniQure公司的Glybera用于极罕见遗传性疾病——脂蛋白脂肪酶缺乏症。FDA分别于2017年批准 Spark Therapeutics 公司的Luxturna用于罕见病——Leber先天性黑蒙2型(LCA2)和早发性视网膜色素变性(RP)和2019年批准诺华的Zolgensma用于治疗另一种罕见病——脊髓肌萎缩症，欧盟2019年批准蓝鸟生物的LentiGlobin用于治疗非β0/β0基因型输血依赖性β-地中海贫血。这四个基因药品均为注射剂，每支售价分别为100万、85万、210万和177万美金。据Cortellis EvaluatePharma预测，2022、2023和2024年全球基因药物销售额分别为57、94和136亿美金，因而吸引了大量资金涌入基因药物的研发中。目前美国临床前研发品种有371个，进入一期、二期和三期临床研究的药物分别有41、119和23个，注册与预注册的有7个。可见基因药物的研发正在如火如荼地进行着。

全球有7000多种已经确定的罕见病，超80%为已知单基因遗传病，约3亿病人，其中50%为儿童患者。目前仅有几百种罕见病获得批准的治疗方法，传统的小分子药物通常只能改善症状。而基因药物因为可以纠正潜在的遗传缺陷可以实现对因治疗的目的，而且可能只需要单次剂量即可实现终生改善。多数基因药物主要是针对罕见病研发的，国内研究中的基因药物也有治疗单基因突变的罕见病如脊髓侧索硬化症（ALS）等。

在中国，鉴于罕见病的病人数少，基因药物价格极其昂贵，且中国基因药物起步相对较晚和费用无法报销，罕见病的基因药物研发在中国不具备优势。因此，国内多数基因药物的研发主要针对常见病和癌症，常见病如湿性黄斑变性（wAMD）、血友病A、血友病B、青光眼、糖尿病黄斑水肿（DME）、杜氏肌营养不良（DMD）、息肉状脉络膜血管病变（PCV）、帕金森病、乙肝等疾病。针对大病种的基因药物一旦上市，更具有市场优势。

基因疗法中，AAV载体基因疗法为主流载体方式，占了79.7%。其他的还有腺病毒载体（8.9%），逆转录病毒载体（6.2%），慢病毒载体（3.7%），疱疹病毒载体（1.2%），其余载体占3.4%。已上市的4款基因药物均为AAV病毒载体。

AAV为非致病性单链DNA病毒，具有三大优势：

首先是相对安全，AAV免疫原性低、对人类不致病、基本不整合基因组；

第二，体内感染谱广，可感染具有分裂能力和不具有分裂能力的细胞；

 第三，在体内长时间表达，在非分裂组织上可达终生。

目前从技术上减少基因药物不良反应的方法主要有：加速AAV病毒快速进入靶细胞、缩短AAV与免疫系统接触时间、以及增加AAV表达能力和减少剂量。转基因治疗的技术主要是基因替代和基因编辑，前者将正常基因插入基因功能缺失的细胞中，从而达到基因治疗的目的，属于“缺啥补啥”；而基因编辑则把出错的基因找出来并进行纠正，使其恢复到正常状态，属于“坏啥修啥”，从而拓宽基因治疗应用范围。

基因药物生产流程包括质粒/杆状病毒生产→293/Sf9细胞扩增→质粒转染/杆状病毒转染→AAV病毒生产→AAV病毒纯化→AAV病毒制剂和罐装。可见，基因药物制备方法复杂，检测指标多，需要针对AAV、质粒、细胞和细菌建立检验方法，包括含量检测如衣壳蛋白鉴别、AAV基因鉴别、病毒物理滴度、病毒感染滴度、总蛋白含量、空壳率等，纯度和杂质检测如宿主DNA残留、质粒DNA残留、核酸酶残留等，安全性检查如E1A残留、转染剂残留、细菌内毒素等，其他如不溶性微粒、颗粒大小等。涉及到的检测方法有qPCR、ELISA、基因测序、TCID50等等。

2018年7月，FDA出台新的关于基因治疗的Draft Guidance，加速了审批进展。据FierceBiotech报道，预计到2025年每年将有10-20款细胞和基因药物获批。因此，FDA计划针对基因治疗新增加50名评审员。中国基因治疗市场快速增大，2020年0.24亿人民币，2021年2.68亿人民币，预计到2025年将达到178.85亿人民币。目前，中国药品监督管理局也已经收到治疗基因Leber遗传性视神经病变(LHON)和血友病B药物的IND，中国的基因公司也已经多达60多家。因此，中国药品监督管理部门需要建立高生物水平的评审员、检查员和稽查员队伍才能对蓬勃发展的基因药物进行有效审评、审批和监管，保障人民用药安全。

相信研发和监管齐头并进的情况下，我们中国可以迎来崛起中的基因药物，为更多的病患带来福音！