根据来自美国费城儿童医院的研究人员领导的一项新的临床研究，一种治疗甲型血友病（hemophilia A，也称为VIII因子缺乏症）的新型基因疗法导致患上这种疾病的患者所缺乏的凝血因子在体内持续表达，从而减少了---在某些情形下完全消除了---痛苦的、可能危及生命的出血事件。这项1/2期临床试验是首次证实甲型血友病患者在接受基因治疗后凝血因子VIII水平保持稳定。相关研究结果发表在2021年11月18日的NEJM期刊上，论文标题为“Multiyear Factor VIII Expression after AAV Gene Transfer for Hemophilia A”。

论文通讯作者、费城儿童医院血液科主治医生Lindsey A. George博士说，“这项研究的结果提供了令人信服的数据，支持这种甲型血友病基因转移方法确实可以在多年内赋予稳定的VIII因子表达，以达到改善疾病的效果。这些数据建立在费城儿童医院几十年的血友病基因治疗研究历史之上，该医院一直在寻求为这些患者带来治愈性疗法。”

甲型血友病是一种最常见的遗传性出血性疾病，全世界每5000名男性中就有一人受到影响。这种疾病是由于缺少一种称为VIII因子（FVIII）的凝血因子，导致无法控制的出血、严重的关节疾病和增加的死亡风险。目前的护理标准包括定期输注FVIII蛋白以替代这种缺失的凝血因子，这涉及到对日常活动的重大协调，却不能改善患者及其家属的关节疾病或死亡风险。

以前的临床试验已显示，使用基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法使甲型血友病患者表达FVIII取得了初步成功，其目的是获得一种一次性改变疾病的疗法。然而，临床试验参与者在一年后出现了意想不到的、明显的FVIII表达下降，而且在后续研究中FVIII的水平继续下降，这提示着基因疗法可能无法提供持续的FVIII表达。

18例参与者输入SPK-8011后的凝血因子Ⅷ活性，图片来自NEJM, 2021, doi:10.1056/NEJMoa2104205。

尽管还有来自其他临床试验的结果，但是George及其合作者猜测基因疗法诱导的FVIII在肝脏的表达可以产生安全和持久的凝血因子水平，足以预防性地治疗甲型血友病。

为此，在这项多中心的国际临床试验中，这些作者将SPK-8011（一种新型重组AAV载体，经改造后在宿主肝细胞中产生FVIII）注入18名甲型血友病男性患者（18-52岁），将该组患者分成四个剂量组，对他们的表达、安全性和初步疗效进行了长达四年的跟踪。大多数参与者在接受这种实验性基因治疗的同时，还接受了类固醇治疗，因为以前的研究已表明，许多患者对AAV载体的外部保护壳产生了免疫反应，导致免疫系统消除了这种病毒载体，进而影响FVIII的表达。

在这18名参与者中，没有重大的安全问题。16名参与者在参与这项临床试验的过程中保持了FVIII的表达。其中12名参与者被跟踪了两年多，随着时间的推移，FVIII的活性没有明显下降。总的来说，参加这项临床试验的男性患者显示出血次数减少了91.5%。然而，在这18名参与者中，有两人在给送这种病毒载体后的一年内失去了FVIII表达，原因据猜测是免疫系统对AAV载体有免疫反应，这表明类固醇并不能普遍地防止FVIII表达的丧失。

George博士说，“这些数据支持我们的假设，即靶向肝脏的AAV基因疗法是一种长期治疗甲型血友病的可行方法。未来的研究将旨在进一步改进这项临床试验，以安全地实现所有甲型血友病患者的持续、稳定和可预测的FVIII水平。”

参考资料：Lindsey A. George et al. Multiyear Factor VIII Expression After AAV Gene Transfer for Hemophilia A. NEJM, 2021, doi:10.1056/NEJMoa2104205.