研究结果表明，第一个小分子方法可显着减少磷酸化和聚集的突触核蛋白，并通过转运至 iPSC 多巴胺能神经元中的溶酶体提高 GCase 蛋白水平 

结果在 Michael J. Fox 基金会的治疗发展网络研讨会上公布

马里兰州贝瑟达，2021 年 11 月 10 日（环球新闻社）-- Gain Therapeutics, Inc.（纳斯达克股票代码：GANX）（“Gain”或“公司”）是一家直接解决对有效神经退行性疾病治疗的迫切需求的生物技术公司，今天公布了公司在马里兰大学医学院 (UMSOM) 进行的研究的数据。该研究评估了两种主要的结构靶向变构调节剂 (STARs) 化合物——GT-02287 和 GT-02329——用于治疗戈谢和 GBA1 帕金森病，表明对所有测试的表型具有高度统计显着的影响，代表了潜在的关键突破治疗以错误折叠蛋白质为特征的神经退行性疾病，包括帕金森病、阿尔茨海默病、戈谢病和路易体痴呆症。研究结果发表在 The Michael J.从药物发现到临床创新：PD 治疗开发的新方法网络研讨会。

马里兰大学医学院微生物学和免疫学副教授 Ricardo Feldman 博士说：“我们的实验室正在使用源自戈谢和 GBA 相关帕金森病患者的人类诱导多能干细胞 (iPSC)测试由 Gain Therapeutics 开发的两种主要 STAR 伴侣的功效。我们对来自神经病戈谢病患者的 iPSC 衍生的皮层和多巴胺能神经元的研究表明，这些化合物显着增加了 GCase 蛋白的水平、其向溶酶体的转运及其酶促活动。在多巴胺能神经元中，两个主要的 STAR 伴侣也降低了帕金森病的标志 - α-突触核蛋白-p129 的水平，证明了它们治疗 GBA1 相关帕金森病的潜力。”

“在恢复帕金森病和戈谢病酶功能方面的这一突破对于小分子来说是前所未有的，并将有助于我们对治疗具有遗传倾向的各种神经退行性疾病和溶酶体贮积病的看法发生重大转变，”Gain 首席执行官评论道。, 埃里克 I. 里奇曼。“这给被诊断出患有各种形式的 α 突触核蛋白病的人群带来了巨大的希望，包括帕金森病、阿尔茨海默病、路易体痴呆症和所有形式的戈谢病。我们预计很快就会启动针对戈谢和帕金森病的 IND 研究。”

通过其专有的 SEE-Tx ®平台，Gain 确定了两个主要的 STAR 候选者（GT-02287 和 GT-02329），它们能够恢复 GCase 的酶功能，GCase 是一种涉及各种神经退行性疾病的酶。这些化合物在各种测定中表征，并显示出有可能阻止具有 GBA1 基因突变的帕金森病患者以及由于细胞衰老过程而导致葡萄糖脑苷脂酶 (GCase) 蛋白错误折叠的患者的进展。之前的这项工作得到了迈克尔 J. 福克斯基金会 (MJFF) 和西尔弗斯坦帕金森氏症基金会与 GBA 的资助。

该研究与 UMSOM 微生物学和免疫学副教授兼首席研究员 Ricardo A. Feldman 博士合作进行，正在使用人类诱导多能干细胞 (iPSC) 进行戈谢和帕金森病建模和药物发现。Gain 的候选分子 GT-02287 和 GT-02329 已在这种独特的“盘中疾病”iPSC 模型中进行了初步评估，该模型源自戈谢 2 型和 3 型患者细胞。

与马里兰大学医学院合作在 GBA 相关帕金森病和戈谢病 iPSC 模型中生成的数据显示以下结果：

戈谢 III 型多巴胺能神经元

• 与未经处理的细胞相比，GT-02329 和 GT-02287 使戈谢 III 型多巴胺能神经元的 GCase 酶水平分别增加了 129% (p ≤0.001) 和 118% (p ≤0.001)。

  
  

• 与未处理的细胞相比，GT-02329 和 GT-02287 显示戈谢 III 型多巴胺能神经元的 GCase 和溶酶体共定位增加（p ≤0.05）。

  
  

• 与未经处理的戈谢 III 型多巴胺能神经元相比，GT-02287 的磷酸化 α-突触核蛋白-p129 显着减少了 41% (p ≤ 0.0001)，聚集的 α-突触核蛋白-p129 减少了 47% (p ≤0.01)细胞。

Gaucher II 型多巴胺能神经元：磷酸-α-突触核蛋白和聚集突触核蛋白

• 与未处理相比，GT-02287 在 20μM 时将磷酸化的 α-突触核蛋白-p129 减少了 39%（统计显着性：p ≤0.001）

  
  

• GT-02287：与未处理相比，聚集的 α-突触核蛋白-p129 减少了 64% 20μM（统计显着性：p ≤0.0001）

戈谢 III 型皮层神经元：GlcCer

• 与未经处理的细胞相比，GT-02329 和 GT-02287 将有毒底物葡萄糖神经酰胺 (GlcCer) 的量分别减少了 42.9% (p ≤ 0.05) 和 50.2% ((p ≤ 0.01)。

戈谢 II 型多巴胺能神经元

• 与未处理的细胞相比，GT-02329 和 GT-02287 还显示出 GCase 和溶酶体的共定位增加（p ≤0.05）和（p ≤0.0001）。

“我们感谢与 Feldman 博士和马里兰大学医学院在这一重要研究领域的密切合作。该数据表明，我们的 STAR 能够将错误折叠形式的 GCase 酶引导至其正确形状并恢复酶活性，为直接治疗 GBA1 帕金森病和其他 α-突触核蛋白病建立了一种重要的新方法，”医学博士 Manolo Bellotto 说。D.，Gain 的总经理。“这是对我们平台技术的进一步验证，也是为患有这些使人衰弱的疾病的患者提供了一个有希望的潜在治疗机会。”

来自 Gain Therapeutics 和 Feldman 博士实验室的综合数据表明，STAR 与使用 Gain 专有的 SEE-Tx 药物发现平台鉴定的新型变构结合位点结合，并稳定和恢复错误折叠的 GCase 的功能。在这些研究中，GCase 功能的恢复导致 α-突触核蛋白的有毒磷酸化和聚集形式的消耗和神经退行性过程的逆转，从而改善了大鼠帕金森病模型的运动活动。鉴于 STAR 是小分子疗法，它们比目前针对与蛋白质错误折叠相关的疾病的护理标准具有显着优势，包括大多数酶替代疗法和基因疗法。它们可以作为简单的口服药丸给药，并且可以到达通常无法通过当前治疗选择进入的器官和组织，包括大脑、骨骼和软骨。此外，公司认为 STAR 的制造相对容易且具有成本效益。

MJFF 研究项目副总裁 Marco Baptista 博士说：“我们对这些对潜在帕金森病病理学产生影响的研究结果感到鼓舞，这是迈向临床测试和持续发展的关键一步。” “帕金森患者最大的未满足需求仍然是减缓或阻止疾病进展的治疗方法。我们很自豪能与诸如 Gain Therapeutics 之类的创新公司合作，这些公司正在朝着这一目标前进。”

关于 Gain Therapeutics, Inc.

Gain Therapeutics, Inc. 定位于技术与医疗保健的交汇处，并专注于通过其 SEE-Tx ®靶标识别平台重新定义药物发现。通过识别和优化以前从未有过的变构结合位点，Gain 正在为以蛋白质错误折叠为特征的难以治疗的疾病开启新的治疗选择。Gain于2017年在其创始人和机构投资者的支持下成立。它已获得迈克尔 J. 福克斯帕金森研究基金会 (MJFF) 和西尔弗斯坦帕金森与 GBA 基金会的资助，以及 Eurostars-2 联合计划的资助，欧盟 Horizon 2020 研究和英诺苏斯。

欲了解更多信息，请访问 https://www.gaintherapeutics.com

关于马里兰大学医学院

马里兰大学医学院成立于 1807 年，现已进入第三个世纪，是美国第一所公立医学院。今天，它仍然是世界上发展最快的顶级生物医学研究企业之一——拥有 46 个学术部门、中心、研究所和项目，以及由 3,000 多名医生、科学家和专职卫生专业人员组成的教师队伍，其中包括美国国家医学科学院和国家科学院的成员，以及两次杰出的 Albert E. Lasker 医学研究奖获得者。医学院的运营预算超过 12 亿美元，与马里兰大学医学中心和医疗系统密切合作，提供研究密集型、每年为近 200 万患者提供学术和临床护理。医学院拥有近6亿美元的校外资金，其大部分学术部门在研究经费方面在全国所有医学院中名列前茅。作为组成马里兰大学巴尔的摩校区的七所专业学校之一，医学院拥有近 9,000 名教职员工，其中包括 2,500 名实习生、住院医师和研究员。合并后的医学院和医疗系统（“马里兰大学医学院”）的年度预算超过 60 亿美元，对州和当地社区的经济影响接近 200 亿美元。医学院，在研究生产力方面在公立医学院中排名第 8 位（根据美国医学院协会的简介）是转化医学领域的创新者，拥有 606 项有效专利和 52 家初创公司。在最新的  在 2021 年发布的美国新闻与世界报道最佳医学院排名中，密歇根大学医学院在美国 92 所公立医学院中排名第 9，在所有 192 所公立医学院中排名前 15%（#27）。美国私立医学院。医学院在本地、全国和全球范围内开展工作，在全球 36 个国家/地区设有研究和治疗设施。访问 medschool.umaryland.edu。要了解有关 Feldman 博士研究的更多信息，请访问 https://www.medschool.umaryland.edu/profiles/Feldman-Ricardo/

关于迈克尔·J·福克斯帕金森研究基金会

作为世界上最大的帕金森研究非营利资助者，迈克尔·J·福克斯基金会致力于加速治愈帕金森病，并为当今患有帕金森病的人改进治疗方法。该基金会通过积极资助、高度针对性的研究计划以及科学家、帕金森病患者、商业领袖、临床试验参与者、捐助者和志愿者的全球积极参与来实现其目标。迄今为止，除了资助 15 亿美元的研究外，该基金会还从根本上改变了治愈进展的轨迹。该基金会在全球帕金森研究中心运营，与行业领导者、学术科学家和政府研究资助者建立了开创性的合作关系；使用在线工具 Fox Trial Finder 增加帕金森病临床试验的参与者流量；通过高调的宣传、活动和外展活动提高帕金森病的认识；并协调全球数千名福克斯团队成员的基层参与。欲了解更多信息，请访问我们的 https://www.michaeljfox.org.

前瞻性陈述

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