七年前，一场全球范围内的“冰桶挑战”让全世界对肌萎缩侧索硬化（ALS）这一罕见病的了解达到了前所未有的高度。与ALS使患者逐渐失去行动能力相似，另一种罕见病--进行性肌肉骨化症同样令患者感到无比绝望。本期新药巡礼，将介绍有潜力成为首个治疗这种罕见病的新药palovarotene。
No.1 疾病介绍
进行性肌肉骨化症（Fibrodysplasia ossificans progressive, FOP）是一种极其罕见的、由于基因突变导致的遗传疾病。根据国际FOP协会（IFOPA）数据显示，截止目前全球共有9000名患者被确诊患有FOP，其中美国地区病例数为285例。而已知存活的FOP患者数量不足千人。
全球FOP已知患者分布及存活患者数量
FOP有两个主要的临床特征：大脚趾畸形和进行性的异位软骨内骨化（HEO）。FOP患者在出生时表现正常，通常仅有大脚趾畸形的临床表现。随着患者年龄增长，其结缔组织包括腱膜、筋膜、韧带、肌腱和骨骼肌逐渐骨化。在患者全身关节骨化后，将失去行动能力。通过FOP患者捐献的骨骼不难发现，FOP患者在疾病后期体内仿佛长出了“第二副骨架”。目前，FOP患者的中位生存年限仅为40岁。
FOP患者的骨骼
目前，FOP无有效的治疗手段。患者在受到肌肉注射、跌倒等轻微创伤后，同样可引发新的FOP发作，进一步导致HOE情况加剧。通过外科手术切除异常骨化的部分甚至会引起新骨的爆发性生长。
目前，全球针对FOP无获批上市药物，仅14款产品处于在研状态，其中临床阶段10个，2款处于临床III期，5款处于临床II期。
No.2 发病机制与palovarotene
研究表明，FOP是由患者体内ACVR1基因突变导致的。ACVR1基因突变导致其过度激活，在BMP（bone morphogenetic protein）配体存在的情况下，过度诱导BMP信号通路，从而导致下游Smad蛋白磷酸化及相关基因的异常表达，进而导致异常骨化的发生。
维甲酸受体γ（retinoic acid receptor, RAR-γ）在软骨形成细胞中高表达，RAR-γ的激活可有效降低Smad蛋白的磷酸化程度及整体Smad的丰度。可在HEO的前软骨纤维增生期抑制异常骨生成，进而缓解FOP症状。
Palovarotene是Clementia Pharmaceuticals从罗氏引进的一款口服RAR-γ小分子激动剂，目前被开发用于FOP和多发性骨软骨瘤（multiple osteochondromas, MO）。
2019年2月，随着Ipsen斥资13.1亿美元（其中2.63亿美元为palovarotene支付对价）收购Clementia，palovarotene被纳入Ipsen的罕见病管线之中。
处于研发阶段的palovarotene就已备受监管部门亲睐，其在2014年分别获得FDA和EMA的Orphan Drug认证，及FDA的Fast Track认证。后于2017年获得FDA的Breakthrough Therapy认证。
目前，全球仅trifarotene一款RAR-γ激动剂获批上市，用于治疗寻常性痤疮。此外，palovarotene用于治疗干眼症的滴眼液剂型处于临床I期。
No.3 palovarotene临床表现
作为FOP治疗领域最有首个成药潜力之一的palovarotene，其在临床试验中表现优异。
2014年1月，一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验启动，以评估palovarotene治疗FOP的安全性和有效性（NCT02190747）。在异位骨化（HO）发生前，患者通常会出现偶发性的软组织肿胀和疼痛，被称为“flare-ups”。因此，flare-ups患者新HO症状出现及HO生成量被用于衡量palovarotene的有效性。
试验结果显示，与安慰剂组（40%）和5/2.5 mg剂量组（44.4%）相比，服用10/5 mg剂量组（15%）的受试者在第12周新异位骨化（HO）发生率明显下降（p=0.0837）。且新生成HO体积小于安慰剂组（p=0.4871）。
在扩展研究中，与安慰剂/未经治疗的患者相比，在FOP发作时接受palovarotene治疗的患者在12周时新生成HO降低了72–75%。20/10 mg组具有显著性差异（p=0.02）。
2017年10月，一项开放标签、多中心、单组分配的III期临床试验启动，以评估palovarotene治疗FOP的安全性和有效性（NCT03312634）。试验结果显示，与自然史研究（NCT02322255）中未接受palovarotene治疗的FOP患者相比，III期临床受试者年平均新增HO体积降低了62%（p=0.0292）。
依据palovarotene的临床结果，Ispen已向FDA提交NDA申请并于2021年5月获FDA受理。
作为一个全球范围患病人数不足千人的罕见病，FOP目前受到了全球多个知名企业和机构的关注，有望为FOP患者带来疾病缓解甚至治愈的希望。期待在发病机制已被阐明的今天，有更多新药、新疗法能帮助FOP患者摆脱第二副骨架。
参考资料
1. Fibrodysplasia ossificans progressiva: diagnosis, management, andtherapeutic horizons. Pediatr Endocrinol Rev. 2013 Jun
2. The global known FOP population. IFOPA
3. Achondroplasia: a comprehensive clinical review. Orphanet J Rare Dis. 2019 Jan
4. 公司公告
5. Sec.gov
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