Wolfram 综合征（Wolfram syndrome/WS）是较为罕见的常染色体隐性遗传性疾病，该疾病的临床症状表现为糖尿病、视神经萎缩、神经性耳聋和尿崩症等，糖尿病是其首发症状。Wolfram综合征主要由WFS1基因突变引起，目前已鉴定到100多个WFS1基因的错义突变位点与Wolfram综合征相关。同时，GWAS鉴定到WFS1是2型糖尿病的易感基因。然而，WFS1突变导致糖尿病发生的机制尚不明确。

Nature Communications在线发表了中国科学院院士、生物物理研究所研究员徐涛团队撰写的题为WFS1 functions in ER export of vesicular cargo proteins in pancreatic β-cells的研究论文。该研究发现在WFS1的缺乏的小鼠胰岛中胰岛素原在内质网中异常累积，阻碍胰岛素原转运至高尔基复合体中的加工以及胰岛素的分泌，揭示了WFS1在由内质网到高尔基复合体转运过程中的重要作用。

由内质网到高尔基复合体的蛋白运输是由外壳蛋白复合体II（COPII）小泡介导的，并需要特定的内质网膜受体蛋白分选货物进入COPII小泡中，而这些受体蛋白大部分仍是未知。研究表明，WFS1作为一个内质网中囊泡货物蛋白受体，介导了囊泡货物蛋白由内质网至高尔基复合体的转运。具体的分子机制：WFS1通过其内质网腔C末端直接与囊泡货物蛋白（包括胰岛素原）结合，而该区域内的致病突变（G695V、P724L、E809K和E830A）会破坏WFS1对囊泡货物蛋白的识别，损害了将货物蛋白分选到COPII小泡这一过程。而阻断COPII小泡介导的货物运输，会诱导胰岛β细胞的内质网应激和细胞凋亡。同时，在WFS1的胞质N末端区域中编码着特定的内质网输出信号，可以被COPII亚基SEC24识别从而生成成熟的COPII小泡，N端部分的致病突变（E158K和E169K）会破坏WFS1在内质网上的定位及其与SEC24的相互作用，使囊泡无法正确运输至高尔基复合体。该研究剖析了WFS1致病突变诱发的糖尿病的分子机制，并提出WFS1是囊泡货物蛋白由内质网到高尔基复合体的转运受体。

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