原发性高草酸尿症（图片来源：rd-360.com）
Alnylam制药公司是RNAi疗法开发领域的绝对领导者，已拥有4款商业化RNAi药物Onpattro（patisiran）、Givlaari（givosiran）、Oxlumo（lumasiran）、Leqvio（inclisiran），最后一款药物与诺华合作开发和商业化。近日，该公司宣布，已向美国食品和药物管理局（FDA）提交了一份补充新药申请（sNDA）、向欧洲药品管理局（EMA）提交了一份II类变更申请：扩大Oxlumo标签，用于治疗晚期原发性高草酸尿症1型（PH1）患者，降低血浆草酸水平。
原发性高草尿酸症1型（PH1）是一种极为罕见的疾病，可影响所有年龄段人群，其特点是草酸生成过多，可导致终末期肾病（ESKD）和其他全身并发症。Oxlumo是一种靶向羟基酸氧化酶1基因（HAO1）的RNAi疗法，HAO1基因编码乙醇酸氧化酶（GO），后者是导致PH1缺陷的上游酶，也是合成草酸的关键酶。
Oxlumo是第一个被批准用于治疗PH1的药物，也是唯一一个被证明可以降低有害草酸水平的疗法。2020年11月，Oxlumo获得美国FDA批准用于治疗PH1儿童和成人降低尿草酸水平、获得欧盟EMA批准用于所有年龄段的PH1患者。Oxlumo是第一种显示出显著减少尿草酸排泄量的疗法。临床数据显示，Oxlumo治疗显著减少了肝脏中草酸的生成（这将解决PH1的内在病理生理学问题）、显著降低了尿草酸水平、有高比例的患者尿草酸水平达到正常或接近正常水平。
此次sNDA和II类变更申请，基于全球3期开放标签研究ILLUMINATE-C（NCT04152200）的结果。该研究评估了Oxlumo治疗所有年龄（成人和儿科患者）、伴肾功能进行性下降的晚期原发性PH1患者。该研究中Oxlumo治疗6个月时的初步分析结果表明，在伴有3B-5期慢性肾脏病（CKD）的PH1患者（有或无透析），血浆草酸水平与基线水平相比显著降低。治疗6个月期间，在所有年龄段患者中，Oxlumo具有令人鼓舞的安全性和耐受性。没有药物相关严重不良事件（SAE），最常见的不良事件（AE）是注射部位反应（ISR），均轻微且短暂。
血浆草酸浓度升高与草酸沉着症的病理生理学直接相关，并导致草酸在肾外组织的系统性沉积，可能导致骨折、心肌病、红细胞生成受损、视力丧失、皮肤溃疡和其他严重症状。PH1患者面临着毁灭性的健康挑战，尤其是那些接近或经历肾衰竭的患者。来自ILLUMINATE-C研究的数据显示，在伴有终末期肾病（ESKD）的PH1患者（包括血液透析患者）中，Oxlumo显著降低了血浆草酸水平。这些数据，为一些病情最严重和受影响最严重的PH1患者带来了希望。
Alnylam制药公司lumasiran项目总经理Jeroen Valkenburg表示：“晚期PH1患者肾功能受损通常导致血浆草酸水平升高，随后草酸在多个器官（包括骨骼、眼睛、心脏和皮肤）中病理性沉积，这是一种高度病态且可能致命的疾病，称为系统性草酸沉着症。这些患者的治疗选择有限，仅限于强化血液透析和肝/肾移植。考虑到这一点，我们相信ILLUMINATE-C研究的数据集表明，Oxlumo有潜力提供一种治疗方案，可大幅降低导致成人和儿童PH1晚期疾病患者（包括血液透析患者）系统性草酸沉着症的血浆草酸水平。”
原发性高草酸尿症患者肾功能分级（图片来源文献PMID：23944302）
ILLUMINATE-C（NCT04152200）是一项单臂、开放标签、多国3期研究，旨在评估lumasiran对所有年龄段、伴有严重肾功能损害（eGFR≤45 mL/min/1.73m2或12个月以下患者血清肌酐升高）PH1患者的安全性和有效性。该研究在全球10个国家的13个研究地点进行。队列A纳入了6名尚不需要透析的晚期PH1患者，队列B纳入了15名血液透析依赖患者。研究中，lumasiran给药方案以体重为基础，每月开始给药三次，然后每月或每季度给药一次。
队列A的主要疗效终点是从基线检查到6个月时血浆草酸水平的百分比变化，队列B的主要终点是从基线检查到6个月时透析前血浆草酸的百分比变化。关键次要终点旨在评估血浆草酸和尿草酸变化的额外测量。肾功能、透析的频率和方式、肾结石事件的频率以及系统性草酸沉着的测量，包括临床表现，也将在研究的扩展期内进行评估。
结果显示，在接受lumasiran治疗6个月时，透析非依赖患者和透析依赖患者的血浆草酸水平与基线水平相比均显著降低。lumasiran在关键次要终点方面也显示出阳性结果，包括尿草酸测定（队列A患者）和血浆草酸测定。在入组研究的患者中，没有死亡和药物相关严重不良事件。在研究扩展期内，有2例因不良事件而中断治疗，均与药物无关。最常见的药物相关不良事件（发生在≥10%患者中）是在5名患者（23.8%）中报告的ISR，所有患者均为轻度。
原发性高草尿酸症1型（PH1）是一种进行性、毁灭性的疾病，由过量的草酸生成导致肾衰竭，具有显著的发病率和死亡率，肝移植是目前唯一解决疾病根源的治疗方法。该病是一种非常罕见的、危及生命的疾病，影响肾脏和其他重要器官，该病影响婴儿、儿童和成人，患者面临着反复和痛苦的结石事件，以及肾功能进行性和不可预测的下降，最终导致终末期肾病，需要进行强化透析，作为肝/肾双重移植的桥梁。PH1通常在儿童期发病，需要立即进行有效的干预，晚期患者除了透析之外别无选择。
Oxlumo是一种靶向羟基酸氧化酶1（HAO1）的皮下注射RNAi药物，开发用于原发性高草酸尿症1型（PH1）的治疗。HAO1编码乙醇酸氧化酶（GO）。因此，通过沉默HAO1和消耗GO酶，Oxlumo可抑制肝脏中草酸（直接参与PH1病理生理学的代谢物）的产生并使其正常化，从而潜在地阻止PH1疾病的进展。
Oxlumo采用了Alnylam公司最新的增强稳定化学ESC-GalNAc共轭技术开发，该技术可使皮下给药具有更强的效力和持久性，并具有一个宽泛的治疗指数。（生物谷Bioon.com）
原文出处：Alnylam Submits Regulatory Applications to the U.S. Food and Drug Administration and European Medicines Agency to Support Label Expansion for OXLUMO® for the Treatment of Advanced Primary Hyperoxaluria Type 1
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