细胞和基因疗法已经成为继抗体药物之后生物医药最热门的产业领域。据FDA统计，近期进入早期临床开发阶段的细胞和基因疗法数目激增，预计每年将接收超过200份IND申请。预计到2025年，FDA每年将会批准10-20个细胞和基因疗法产品。FDA下属机构生物制品评估和研究中心(CBER)具体负责细胞和基因疗法的审批工作，CBER将与细胞和基因疗法开发公司合作，利用现有加速通道，包括加速批准(Accelerated approval)和再生医学先进疗法认定(RMAT)，加速批准治疗严重或危及生命疾病的细胞和基因疗法产品。截至2021年12月6日，CBER共批准22款细胞和基因疗法产品。
上市产品类型多样，免疫细胞、基因治疗成热点
CBER批准的细胞和基因治疗产品可分为干细胞、免疫细胞、基因治疗产品和组织工程细胞等类别。干细胞上市产品数量达到7个；免疫细胞产品共6个；组织工程细胞产品5个；基因疗法产品最少，只有3个。2017年之前，批准上市产品多是干细胞疗法和组织工程细胞；2017年之后，批准上市的产品以免疫细胞、基因治疗和组织工程细胞为主。
数据来源：FDA
干细胞疗法主要为脐带血干细胞骨髓移植产品
2011年11月，CBER批准首个脐带血干细胞产品——HEMACORD(HPC, Cord Blood)，该产品由纽约血液中心（New York Blood Center, Inc)研制，产品成份包含人脐带血来源的造血祖细胞、单核细胞、淋巴细胞和粒细胞，主要活性成份为表达细胞表面标志物CD34的造血祖细胞，数量不低于1.25×10^6。产品适用于对患有影响造血系统的疾病的患者进行造血干细胞移植，例如某些白血病、遗传性代谢和免疫系统疾病等。
此后，CBER陆续批准7款脐带血干细胞产品(HPC, Cord Blood)，产品来自全美多家科研单位，包括安德森脐带血库(MD Anderson Cord Blood Bank)、杜克大学药学院(Duke University School of Medicine)、科罗拉多大学脐血库临床免疫实验室(Clinimmune Labs, University of Colorado Cord Blood Bank)等。后续获批产品与Hemacord适应症一致，为患者提供了更多的选择渠道。
数据来源：FDA
组织工程细胞疗法开始满足更大的临床需求
CBER批准了多款组织工程细胞治疗产品，比如，自体细胞美容产品LAVIV(Azficel-T)，自体膝软骨修复产品MACI(Autologous Cultured Chondrocytes on a Porcine Collagen Membrane)等。尤其是2021年，CBER批准了两款组织再生细胞产品，即胸腺组织再生产品——RETHYMIC(allogeneic processed thymus tissue–agdc)和皮肤组织再生产品STRATAGRAFT(allogeneic cultured keratinocytes and dermal fibroblasts in murine collagen- dsat)。
2011年6月，FDA批准LAVIV(Azficel-T)上市，用于改善成人中重度鼻唇沟皱纹的美观程度。LAVIV专利技术是提取患者耳部生成胶原的皮肤细胞——成纤维细胞，并进行增殖。
2016年12月，FDA批准MACI(Autologous Cultured Chondrocytes on a Porcine Collagen Membrane)上市，用于成年患者膝盖症状性全层缺损修复。MACI是首个FDA批准的运用组织工程学在支架上培养细胞的产品，其利用了患者自身膝盖的健康软骨组织。这些细胞扩增后被放置到一个生物可吸收的猪源胶原蛋白膜上，每平方厘米含50~100万的细胞。该胶原蛋白膜被植入到缺陷或受损组织的部位，起到相应的治疗效果。
2021年1月，FDA批准Enzyvant Sciences的RETHYMIC上市，用于治疗先天性无胸腺儿童。Rethymic由从供体获取的同种异体胸腺组织构成，在经过处理和培养后，移植到患儿体内，帮助重建免疫力。Rethymic曾获得了FDA的突破性疗法、再生医学高级疗法、罕见儿科疾病和孤儿药称号的指定。据该公司透露，Rethymic上市价格可能会相当昂贵，每位患有这种疾病的患儿每年平均在医院度过150.6天，三年内支持性护理治疗的平均总费用高达550万美元。
2021年6月，FDA批准Stratatech Corporation的STRATAGRAFT上市，用于成人患者治疗深II度烧伤。STRATAGRAFT是一种工程化的、双层组织，旨在模仿自然人类皮肤，有内层真皮样和外层表皮样两层。STRATAGRAFT皮肤组织可以缝合、订合或用黏合剂粘合。STRATAGRAFT皮肤组织需冷冻保存，以便在应用时提供有活力的细胞。
数据来源：FDA
免疫细胞疗法进入产业化爆发期
以2017年诺华的KYMRIAH(tisagenlecleucel)、Kite Pharma的YESCARTA(axicabtagene ciloleucel)这两款免疫细胞治疗产品获FDA批准为标志，生物医药产业正式进入了免疫细胞治疗的时代。经过2018年、2019年的短暂蛰伏，2020年、2021年又分别有三款免疫细胞治疗产品问世。截至2021年12月8日，FDA已经批准5款免疫细胞治疗产品。当前获批上市的免疫细胞疗法均为CAR-T细胞产品。
CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，通过基因工程技术给患者自身T细胞加入一个能识别肿瘤细胞的抗体，在体外扩增后注入患者体内，达到消灭癌细胞的效果。目前CAR-T疗法对急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等血液肿瘤都表现出较高的缓解率。
▲图：CBER批准上市的免疫细胞治疗产品（截至2021年12月6日）
数据来源：FDA
2017年可以称之为CAR-T细胞治疗元年。2017年8月，FDA批准了全球首个CAR-T疗法Kymriah，该疗法由诺华(Novartis)开发，主要用于治疗复发或难治性儿童和年轻成人B细胞急性淋巴细胞白血病(Acute Lymphocytic Leukemia，ALL)。同年10月，FDA批准Kite Pharma Inc.（被吉利德收购）的CAR-T疗法Yescarta上市。如今这两款CAR-T细胞治疗产品年度销售额处于快速增长期，2020年，Kymriah、Yescarta年销售额分别为4.74亿美元和5.63亿美元。
2020年7月，FDA批准Tecartus上市，用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤(R/R MCL)成人患者。Tecartus由Kite Pharma Inc.研制，在关键ZUMA-2临床试验中，Tecartus制造成功率达96%，生产过程平均耗时15天，单次输注治疗的客观缓解率(ORR)为87%、完全缓解率(CR)为67%。
2021年2月，FDA批准了Breyanzi，用于治疗先前已接受过2种或2种以上系统疗法的复发或难治性大B细胞淋巴瘤(R/R LBCL)成人患者。试验结果表明，Breyanzi的总缓解率(ORR)达73%，完全缓解(CR)为54%。该药物的完全缓解率(CR)优于已获批的同类CAR-T疗法Yescarta、Kymriah，两款药物的完全缓解率分别为51%和32%。Breyanzi为患者提供了一种新的治疗选择，也是百时美施贵宝在细胞免疫治疗领域的一个里程碑。
2021年3月，FDA批准Abecma上市，该疗法是一种B细胞成熟抗原(anti-BCMA)导向的CAR-T细胞疗法，用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)成人患者。临床研究表明，Abecma单次输液治疗的总缓解率(ORR)为72%，完全缓解率(CR)为28%。Abecma是全球第一个获批的BCMA导向CAR-T细胞疗法，也是美国FDA批准的第5款CAR-T细胞疗法。百时美施贵宝在细胞免疫治疗领域再下一城。
数据来源：FDA
基因疗法在单基因突变疾病上“小试牛刀”
基因疗法是业界最炙手可热的创新治疗平台之一，目前，病毒载体是基因治疗试验最流行的递送方法。其中，腺相关病毒(AAV)基因治疗载体因其安全性和有效性被广泛地应用于多项基础研究和临床试验中。目前，CBER批准了两款腺病毒载体基因治疗药物，用于单基因突变疾病的治疗。此外，CBER还批准了一款溶瘤病毒药物，用于黑色素瘤的治疗。
2017年12月， FDA批准基因治疗药物Luxturna上市，治疗被确证的双等位基因RPE65突变相关的视网膜营养不良患者。Luxturna利用腺相关病毒(AAV)技术将RPE65基因直接引入到视网膜细胞中产生正常的RPE65酶，从而在具有足够数量的存活视网膜细胞的儿童和成人患者中帮助恢复视力和改善视力。Luxturna是美国批准的第一个直接给药的基因疗法，标志着基因治疗时代的正式来临。
2019年5月，FDA批准Zolgensma上市，用于治疗2岁以下脊髓性肌萎缩症(Spinal Muscular Atrophy, SMA)患者，该疗法通过scAAV9载体经静脉输注将正常SMN1基因导入患者体内，产生正常的SMN1蛋白，从而改善运动神经元等受累细胞的功能。Zolgensma定价212.5万美元，也被称为“史上最贵药物”。
溶瘤病毒的应用可以追溯到100年前，一些癌症患者在经历病毒感染后得到了治愈。最近几十年，科学家们陆续设计出了多种病毒，能够选择性地感染和杀死小鼠体内的癌细胞，但在临床上效果并不及预期。迄今为止，只有Amgen的Imlygic这一种溶瘤病毒疗法在美国上市。
2015年10月，FDA批准溶瘤病毒治疗产品Imlygic上市，用于治疗位于皮肤和淋巴结的黑色素瘤病灶。在临床测试中，虽然疗效似乎并不特别明显，但研究人员认为将Imlygic与其他药物联合使用将显著提高治疗效果。当前，将溶瘤病毒与免疫抑制剂药物联用的方式也是未来对抗癌症的发展方向之一。Imlygic是一种转基因活性溶瘤疱疹病毒产品，可以认为是基因治疗和病毒免疫治疗的结合。
数据来源：FDA
▲数据来源：FDA，时间截至2021年12月6日
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