近日，Astellas宣布其AAV基因替代疗法AT845在1/2期临床试验中的积极中期数据，该药物可提供功能性α-葡萄糖苷酶（GAA）基因，用于治疗迟发性庞贝病（LOPD）。

庞贝病（Pompe disease），又称为II型糖原贮积症，是一种由于缺乏酸性α-葡糖苷酶（acid alpha-glucosidase，GAA）所引起的罕见常染色体隐性遗传疾病。功能障碍或缺乏功能性GAA会导致溶酶体中糖原的毒性积累，骨骼肌和心肌是主要受疾病影响的组织。庞贝病疾病进程表现为渐进性，根据发病年龄、疾病进展和器官受累程度，分为婴儿型庞贝病（infantile-onset Pompe disease，IOPD）和迟发型庞贝病（late-onset Pompe disease，LOPD）。发病率与种族和临床分型有关，全球发病率是1:40000-1:200000。

目前庞贝病唯一获批的治疗方法是酶替代疗法（ERT），这是一种慢性治疗，通常每两周进行一次静脉输注。尽管可以使用ERT，但仍然存在大量未满足的医疗需求，这主要是由于ERT无法穿透受疾病影响的关键组织以及ERT的免疫原性。

AAV基因疗法治疗庞贝病

Astellas Gene Therapies（原Audentes，后被Astellas收购）正在开发的AT845是一种新型基因替代研究疗法，通过靶向肌肉组织（庞贝病受影响的主要组织）来解决ERT的局限性。AT845采用肌肉导向的方法和AAV8衣壳血清型，正在研究传递功能性GAA基因的有效性，该基因被有效转导以直接在受疾病影响的组织中表达GAA，包括骨骼肌和心肌。

同时，利用相对低剂量的8型腺病毒载体进行靶向基因传递治疗，有益于增加对GAA的免疫豁免。应用该治疗方法的GAA基因敲除鼠血液中已检测出稳定的GAA酶分泌量，类似的基因治疗方法也已成功治疗B型血友病。

FORTIS是一项正在进行的多中心、开放标签、递增剂量1/2期临床试验，旨在评估AT845在成人LOPD中是否安全和可耐受。该试验的主要终点是安全性和耐受性，以及有效性测量，包括肌肉GAA蛋白表达和酶活性相对于基线的变化。次要终点评估呼吸、耐力和生活质量措施的改善。

截至2021年12月3日，四名受试者已注册FORTIS，其中两名参与者的剂量为3 x10^13vg/kg（队列1），两名参与者的剂量为6x10^13vg/kg（队列 2)。报告的数据包括中期安全性和耐受性评估，以及队列1的两名参与者长达24周的随访和队列2的两名参与者的初步数据。

结果显示，给药后第24周的随访期间，AT845表现出令人鼓舞的安全性。更重要的是，在四名受试者在给药后均未报告严重的不良事件。Astellas Gene Therapies将继续为该临床实验招募患者。

安全性仍是基因疗法的重中之重

基因靶向治疗克服了ERT治疗期长、频繁注射的缺点，能够有效增加酶含量，增强肌肉力量。然而免疫诱导治疗可能存在相关危险因素，增加感染和癌症的机率。

尽管分析师持乐观态度，但有充分的迹象表明，FDA对基因治疗的安全性仍持谨慎态度。

基因疗法试验中出现的危险因素在过去两年中一直是FDA下令临床试验暂停的原因。例如，一项测试诺华公司批准的脊髓性肌萎缩疗法Zolgensma的脊髓注射的研究，由于动物试验中出现神经系统炎症的迹象，其临床试验暂停超过18个月。与此同时，UniQure和Bluebird bio正在开发的部分基因疗法因为在试验中受试者出现患癌报告也曾被短暂暂停。

调查后，相关研发公司表示，他们的基因疗法与患癌之间可能没有必然联系，基因疗法不是致癌的原因。基础研究和药物开发方面的科学家们正在努力研究基因治疗与这些类型的严重副作用之间的联系。同时，监管机构也没有减少或限制临床测试，FDA曾在多个场合表示，他们预计到2025年，每年将批准10至20种细胞和基因疗法。

伴随精准医疗概念的提出，在基因水平对各种罕见疾病进行精准治疗，成为目前医学研究的重点，AAV载体平台的发展也已进入快车道，不断优化和突破的同时，也将为更多的患者带来希望。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/astellas-announces-positive-safety-data-from-the-fortis-study-of-at845-in-adults-with-late-onset-pompe-disease/

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