近日，生物技术公司CSL Behring宣布评估了基于AAV5的基因治疗药物etranacogene dezaparvovec（EtranaDez）的3期HOPE-B临床试验的积极长期结果，受试者在18个月时经历了平均因子IX（FIX）活性和止血保护的稳定和持久增加。相关数据作为最新临床试验结果会议的一部分在2022年欧洲血友病和相关疾病协会（EAHAD）年会上公布。

早在2020年6月24日，uniQure就与CSL Behring达成一项价值20亿美元的研发许可协议，授予CSL Behring治疗B型血友病的基因疗法etranacogene dezaparvovec（AMT-061）的全球独家权利。

B型血友病（HB）是一种缺乏凝血因子IX导致的血友病，约占血友病人数的15%左右。像A型血友病一样，B型血友病是一种可遗传的疾病，三分之一的病例可以由自发的基因突变引起，这种类型的血友病罕见程度是A型血友病的四倍。

目前B型血友病的治疗方法主要通过每周多次输血补充凝血因子，长期输血给患者带来许多副作用和很大的经济负担。随着基因治疗概念的发展和疗法开发，基因治疗作为一次治疗、长期甚至终身治愈的潜在疗法被广泛关注。

Etranacogene dezaparvovec（也称为CSL222，以前称为AMT-061）使用AAV5作为其运载工具，AAV5载体携带因子IX（FIX-Padua）的Padua基因变体，它产生的FIX蛋白的活性比正常情况高5到8倍。

▲ FIX活性在52周后达接近正常水平

（图片来源：uniQure）

临床前和临床数据显示，基于AAV5的基因疗法可能对高达95%的血友病B患者具有临床效果，这些患者预先存在AAV载体抗体，因此与其他AAV基因治疗产品候选者相比，可能会增加患者的可及性。

3期关键性研究HOPE-B

此次2022 EAHAD年会上公布了Etranacogene dezaparvovec一项3期关键性研究HOPE-B的随访数据，包括54名患有严重或中度严重血友病B的男性参与者，该研究达到了主要研究终点，也是迄今为止最大型的乙型血友病（HB）基因治疗的III期临床试验。

实验结果证明单剂量Etranacogene dezaparvovec输注的6个月和18个月后，平均FIX活性为36.9 IU/dL和39.0 IU/dL。在输注后6个月的导入期后，所有患者的调整后年化出血率（ABR）降低了64%，而在在7-18个月内，所有FIX治疗的出血降低了77%。

安全性方面，Etranacogene dezaparvovec总体耐受性良好，没有发生治疗相关严重不良事件。无报告的FIX抑制，也没有观察到安全性与预先存在的NAb滴度之间的相关性。

监管审查的脚步加快

对于Etranacogene dezaparvovec的BLA申请，CSL Behring也与美国FDA进行过沟通。FDA表示，支持etranacogene dezaparvovec疗效持久性的信息需要对患者进行至少52周的随访，但是52周的时间需要从给药后患者体内FIX水平达到稳定状态后开始计算，而不是从etranacogene dezaparvovec给药时开始。该反馈基于FDA对统计分析计划的审查，并未根据临床数据进行讨论。

HOPE-B关键研究中的所有患者，在给予etranacogene dezaparvovec的26周后均达到稳态FIX活性水平。因此，给药后78周进行出血事件发生率 (ABR）的非劣效性分析，将成为CSL Behring在2022年第一季度提交BLA计划的关键拼图。

B型血友病基因疗法的临床进展

除了Etranacogene dezaparvovec外，全球也有众多企业布局B型血友病基因疗法，包括辉瑞与Spark的SPK-9001，Freeline的FLT180a，Sangamo Therapeutics公司的SB-FIX等。

Pfizer/Spark目前一款针对B型血友病基因疗法SPK-9001候选药物目前处在3期阶段，该临床试验共招募了110名18-64岁的男性患者。SPK-9001由具有肝特异性向性的生物工程衣壳AAV2（Spark100），肝特异性启动子和密码子优化的FIX-Padua转基因组成。现在的SPK-9001已对AAV载体经过了优化，同时也对搭载的FIX基因进行了优化。

Sangamo的SB-FIX使用Sangamo专有的ZFN基因组编辑技术，在肝细胞DNA中插入F9基因的修正拷贝，该拷贝控制FIX的产生。SB-FIX的设计目标是将F9基因永久地和精确地整合到DNA中。SB-FIX是首个使用ZFN基因编辑技术的基因疗法，目前处于临床一期。

FLT180a是一款用于B型血友病的研究性基因疗法，其主要借助AAV基因载体将含有凝血因子IX基因递送到患者肝细胞中，促使机体产生凝血因子IX，从而达到治病效果。目前，针对FLT180a的1/2期临床试验(NCT03369444)正在英国招募B型血友病患者，截至2020年6月15日已有10名患者接受治疗。 

目前B型血友病的基因治疗产品大多数属于国外开发，国内在这一领域相对来说仍然还处在发展初期。而近年来，我国基因疗法领域正在逐步兴起。作为一种新的医学领域，它正在深刻地改变着制药业的面貌。

2021年5月17日，CDE官网显示，上海信致医药科技有限公司（以下简称“信致医药”）自主研发的BBM-H901注射液获得药物临床试验批准，将正式启动注册临床试验，用于预防血友病B成年男性患者出血。这是国内首个获批进入注册临床试验的血友病AAV基因治疗药物，也是国内首个全身给药的罕见病基因疗法。

针对B型血友病，全球还有大量研发中的疗法尚未进入临床阶段或准备进入临床阶段，借助腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法还将继续掀起热潮，我们期待此类疗法早日上市，让患者一针痊愈，让基因治疗造福人类。