ALS（俗称渐冻症）因冰桶挑战赛而广为关注。虽然迄今为止，还没有治愈ALS的药物面世，但相关研究在不断深入推进。现将福建协和医院邹璋钰教授总结的国外公布的两项ALS的2期、3期临床研究的结果以及国内最新药物研究信息呈现给读者，为东方丝雨病友带来药物研发的最新前沿信息。
这两年世界范围内的疫情对临床研究带来很大的影响，尽管如此，近几个月国外还是陆续公布了两项ALS的2期、3期临床研究的结果，结果还是比较令人鼓舞的，简单总结与大家分享。
一、AMX0035是苯丁酸钠（PB）和熊去氧胆酸（TUDCA）治疗研究
AMX0035是苯丁酸钠（PB）和熊去氧胆酸（TUDCA）两种小分子的组合；以线粒体和内质网依赖性神经元变性通路为治疗靶点。CENTAUR研究是多中心、随机双盲、安慰剂平行对照2/3期临床研究，探究AMX0035治疗ALS的安全性和有效性。研究纳入病程≤18个月、FVC≥60%、符合El Escoral诊断标准肯定ALS的患者。137例ALS患者按2:1随机给予AMX0035或安慰剂治疗24周，此后的开放标签扩展研究包括安慰剂组在内的所有患者继续服用AMX0035治疗，最长治疗时间为30个月。研究的主要终点为ALSFRS-R下降速度，次要终点为SVC、生存期等。2020年新英格兰医学杂志公布了该研究的结果，治疗24周结束时AMX0035治疗组ALSFRS-R评分下降速度为1.24分/月，安慰剂组为1.66分/月，治疗组ALSFRS-R下降速度明显延缓0.42分/月（p=0.03）。
2021年公布了开放标签扩展研究的结果，入组CENTAUR研究的92%患者参加了开放标签扩展研究，治疗组AMX0035平均服用时10.6个月；安慰剂组在标签开放期AMX0035平均服用时间4.7个月，AMX0035比安慰剂组死亡风险下降44%（HR=0.56,p=0.02），平均生存期延长6.5个月。2022年2月份JNNP杂志发表了CENTAUR研究开放标签扩展研究的长期随访结果（最长随访时间35个月）。初始服用AMX0035 ALS患者关键事件（死亡、气切、持续用呼吸机、首次住院）风险比安慰剂组（71%进入开放标签扩展研究）下降47%（HR=0.53，p=0.003）；初始服用AMX0035组气切/持续用呼吸机风险下降49%（HR=0.51，p=0.007）；初始服用AMX0035组住院风险下降44%（HR=0.56，p=0.03），研究结果表明早期服用AMX0035可以明显延缓持续使用呼吸机或气切的时间，延迟住院。
AMX0035治疗ALS安全性和耐受性良好，主要不良反应为胃肠道反应。尽管AMX0035的结果很令人鼓舞，但基于2期临床研究结果的上市申请很可能不会被FDA批准，因此目前国外正在进行AMX0035治疗ALS的3期临床研究，纳入病程≤24个月、SVC≥55%、符合El Escoral诊断标准肯定和临床很可能ALS的患者。
国内北京协和医院崔丽英教授也即将牵头进行苯丁酸钠联合熊去氧胆酸治疗ALS的多中心临床研究，希望能给患者受益。
二、肌肉注射超高剂量甲钴胺治疗早期ALS
2022年5月份JAMA神经病学杂志刚刚公布了一项日本评价肌肉注射超高剂量甲钴胺治疗早期ALS的有效性和安全性的多中心、随机双盲、安慰剂对照的3期临床研究。研究纳入130例年龄20岁以上，根据Awaji诊断标准符合实验室支持临床拟诊ALS级别以上，病程在≤12个月，FVC≥60%，未使用无创呼吸机，入组前12周观察期ALSFRS-R评分下降1-2分的ALS患者。随机给予超高剂量甲钴胺（50mg肌肉注射，每周两次）或安慰剂肌肉注射治疗16周。研究结果发现超高剂量甲钴胺组ALSFRS-R分数下降明显少于安慰剂组（-2.66 vs -4.63；P =0 .01），提示超高剂量甲钴胺肌肉注射治疗早期ALS患者可以延缓神经功能恶化。目前该研究正在进行开放标签扩展研究，预计将于2024年3月结束。
遗憾的是目前国内还没有超高剂量甲钴胺制剂，希望会很快进入国内。
三、国内其他研究
除了以上药物，目前还有抑制异常神经胶质细胞激活的马赛替尼、抗氧化减少神经元凋亡的熊去氧胆酸等药也正在进行3期临床研究。国内北京大学第三医院樊东升教授牵头的藿苓生肌颗粒和硝酮嗪治疗ALS的全国多中心2期临床研究也即将完成入组进入随访期。让我们一起期待这些研究能有好的结果。
