肝豆状核变性，又称Wilson病（WD），是一种遗传性神经代谢紊乱的常染色体隐性遗传病。
其病因是铜转运ATP酶β（ATP7B）基因上发生致病突变，ATP7B编码的铜转运腺苷三磷酸酶功能缺失或降低，导致铜在多个器官内病理性积累，最明显受累的是肝脏、大脑和角膜，临床主要表现为肝脏、神经系统和精神症状。
WD如不进行治疗，后果是致命的。目前，WD的疾病管理主要是通过减少饮食中铜的摄入和阻断身体对铜的吸收或增加铜的排泄来维持体内的负铜平衡。而后者主要是通过药物治疗，去除患者身体内的铜以阻止疾病进展，甚至逆转铜毒性的一些临床表现。目前所有针对WD的药物治疗都需要终身治疗，来维持患者的健康。
WD治疗的药物主要有两类。一类是螯合剂，其作用机制是通过与血浆铜结合，促进体内过量的铜通过尿液排泄。一类是锌盐，锌盐能在肠道细胞中通过减少肠道对膳食中铜的吸收来维持负铜平衡。
后台有读者留言，说因为服用青霉胺产生不良反应，甚至造成了肝硬化。那青霉胺还能安全使用吗？
青霉胺是第一种用于治疗WD的口服螯合剂，临床上使用的是D-青霉胺（其L型异构体有毒），除自身与血浆铜结合，促进铜在尿液中的排泄，其还能诱导细胞内储存的金属硫蛋白释放，而金属硫蛋白是一种内源性的铜螯合剂。
青霉胺是一种有效、安全的口服铜螯合剂，推荐应用于有症状的患者，在初期强化治疗和后期维持治疗中均可应用；也推荐于症状出现前的患者。患者用药后通常肝功能障碍稳定，组织学改善，神经功能障碍大多逆转，运动障碍及认知行为问题有所改善，包括一些症状严重的患者也能恢复正常生活。
关于副作用
青霉胺确实与许多副作用有关。其随着用药时间的推移，会导致相对较高的不耐受率（超过30%）。有神经系统症状的WD患者应用青霉胺开始治疗时，神经系统症状有恶化的风险，据报道，约10%的患者会出现神经系统症状的恶化。
青霉胺还与一些早发性和晚发性不良反应有关。10%-20%的患者有早期不良反应，通常在药物使用的最初几周内，不良反应包括发热、皮疹、淋巴结肿大和血细胞减少，属于对青霉胺剂量依赖性的超敏反应，通过下调剂量或短暂口服类固醇可减轻不良反应。其中，青霉胺诱发的全血细胞减少症是一种罕见的早发性不良反应，患者需要停药。
而青霉胺的晚期不良反应在应用数年甚至数十年后才能观察到。其虽不常见，但迟发性的超敏反应可能会致命，包括药物诱发的红斑狼疮或肾病综合征，后者会导致一过性或进行性肾功能衰竭，有些情况下还会导致终末期肾病。不过，肝硬化与青霉胺并没有显著联系。
此外，仍有视神经病变、关节病、扁平苔藓和口腔炎、药物诱发的肌无力、皮肤病等病例的报道。若出现严重不良反应，应立即停用青霉胺，并用其他药物代替治疗。那么，还有哪些药物可用于治疗呢？
①曲恩汀
与青霉胺相比，曲恩汀具有较少的副作用和更高的耐受性，并逐渐成为WD的一线治疗用药。曲恩汀的四个氨基与铜形成稳定的环络合物，促进铜尿生成。据报道，对于未用药或仅接受过短期青霉胺治疗的患者，曲恩汀可导致快速的铜尿排泄。
目前，曲恩汀已成功用于失代偿性肝衰竭患者，其可被用作有症状WD患者的初期强化治疗和后期维持治疗，也可用于无症状的WD患者，安全地作为长期治疗用药。
但曲恩汀也可导致神经系统的症状恶化，风险与青霉胺相似，症状通常随着药物剂量的减少而消退。与青霉胺相比，曲恩汀的早发性超敏反应较少见。而在曲恩汀的晚发性超敏反应中，有药物诱发的红斑狼疮和肾炎的病例，可通过减少用药剂量和使用类固醇治疗。不良反应严重的情况下同样需要另寻替代疗法。此外，曲恩汀可与铁形成有毒复合物，两者不应同时服用。
②四硫代钼酸盐（TTM）
TTM是一种有效的脱铜剂，具有多种作用机制：当与食物一起给药时，其能干扰肠道中的铜吸收，与血浆铜和白蛋白结合成复合物；并且还能从组织中的金属硫蛋白中去除铜，包括从胆汁排泄铜增加的肝细胞；此外，TTM还能通过去铜和细胞因子抑制发挥抗血管再生、抗炎和抗纤维化的作用。
已有研究报道TTM作为WD患者神经系统症状的初期治疗药物的安全性和有效性，与曲恩汀比较，不良反应并不常见，包括可逆性骨髓抑制、转氨酶升高、急性肝炎、甘油三酯和胆固醇水平明显升高以及癫痫发作。但最初用于治疗WD的TTM的铵盐并不稳定，目前更稳定的双胆碱TTM正在临床研究中，I、II期研究的结果显示其很有希望具备良好的安全性。
③锌盐
锌盐是不能耐接受螯合剂的患者的替代疗法。金属硫蛋白对铜的亲和力比对锌的亲和力更强，因此，口服锌作为锌盐被肠道细胞吸收后，能诱导金属硫蛋白优先与分泌到肠道中的铜结合，将与金属硫蛋白结合的铜“隔离”在肠道细胞内，防止其进入血液，随后在细胞更新中，随从肠腔脱落的肠道细胞从粪便中排出。锌还能刺激肝脏中的金属硫蛋白的生成。
锌诱导的胃刺激很常见，这限制了锌的用药剂量，也是患者停药的最常见原因，可通过改用醋酸锌盐和葡萄糖酸锌盐来改善。除胃部症状外，锌几乎没有不良反应。锌也可导致神经系统症状恶化，且发生率与青霉胺和曲恩汀相似。长期使用锌可能导致缺铜性贫血、中性粒细胞减少、感觉运动性神经病变或脊髓病。
螯合剂与锌盐的作用机制不同，联合应用可能存在潜在益处，但更多的研究发现，联合使用不仅效率更低，且不良反应发生率更高，死亡率较高，如锌与曲恩汀联合使用后存在严重铁粒幼细胞性贫血的潜在风险。基于这些原因，通常不推荐使用联合疗法。
小结与展望
从青霉胺引入WD的治疗之后，WD成为一种可治疗的疾病。青霉胺和曲恩汀两种口服螯合剂成为主要治疗药物，它们通常都是安全有效的，且在预期临床益处或不良反应特征没有重大差异，药物的选择主要取决于可用性和个体使用体验，但曲恩汀的成本相对来说更高。当以上两种药物不耐受时，锌盐、TTM可成为替代治疗药物。
但目前所有可用的WD治疗药物都有部分患者面临相当程度的不良反应（如神经系统恶化），药物可能需要随时调整剂量、替换甚至停用。这些不良反应也降低了患者的用药依从性，导致症状恶化甚至死亡。患者的用药方案需要被跟踪监测、实时调整。此外，基因治疗、细胞疗法等其他治疗手段也在研究当中，期待未来其能大展身手。
