Krystal Biotech是一家专注于开发基因疗法治疗罕见皮肤病的生物技术公司。近日，该公司宣布，已向美国食品和药物管理局（FDA）提交了基因疗法B-VEC（beremagene geperpavec，原称KB103）的生物制品许可申请（BLA）：用于治疗营养不良型大疱性表皮松解症（DEB）。该公司计划在2022年下半年向欧洲药品管理局（EMA）提交B-VEC治疗DEB的营销授权申请（MAA）。
DEB是一种罕见的严重疾病，影响皮肤和粘膜组织。该病是由COL7A1基因中的一个或多个突变引起，该基因负责产生VII型胶原蛋白（COL7），形成将真皮（皮肤内层）与表皮（皮肤外层）结合的锚定纤维。DEB患者缺乏功能性锚定纤维，导致极度脆弱的皮肤因轻微摩擦或创伤而起泡和撕裂。DEB患者遭受开放性创伤，会导致皮肤感染，纤维化可导致手指和脚趾融合，并最终增加发展为侵袭性鳞状细胞癌的风险，严重时可能致命。
B-VEC是一种非侵入性、局部应用、可重复给药的基因疗法，采用凝胶剂型设计，由皮肤科医生或初级护理医师直接应用于患者皮肤DEB伤口处，促进伤口愈合。B-VEC旨在将COL7A1基因的2个拷贝递送至DEB伤口的皮肤细胞中，制造出功能性COL7蛋白，从而在分子水平上治疗DEB，解决根本性的致病机制。此前，美国FDA已授予B-VEC治疗DEB的孤儿药资格（ODD）、快速通道资格（FTD）、罕见儿科疾病资格（RPDD）、再生医学先进疗法资格(RMAT)。此外，欧盟EMA已授予B-VEC治疗DBE的孤儿药资格（ODD）和优先药物资格（PRIME）。
B-VEC治疗效果（点击图片查看大图，图片来源于：Nature Medicine）
此次BLA，基于2项安慰剂对照临床试验数据的支持，即关键性GEM-3试验（NCT04491604）和GEM-1/2试验（NCT03536143）。
GEM-3是一项随机、双盲、患者内（intra-patient）安慰剂对照、多中心试验，旨在评估B-VEC治疗DEB的疗效和安全性。在该试验中，对31名DEB患者接受局部B-VEC或安慰剂治疗的匹配伤口进行了为期26周的评估。结果显示，该试验在6个月时达到了伤口完全愈合的主要终点、在3个月时达到了伤口完全愈合的次要终点。B-VEC耐受性良好，无药物相关的严重不良事件或因治疗而停药。
GEM-1/2是一项随机、开放标签、患者内安慰剂对照、单中心试验，旨在评估B-VEC治疗DEB的疗效（机制和临床）和安全性。在该试验中，对9名隐性DEB患者接受局部B-VEC或安慰剂治疗的匹配伤口进行了为期12周的评估。该研究达到了机制终点和临床终点。未发现严重或重度B-VEC相关不良事件或系统性药物暴露。
B-VEC治疗DEB的GEM-1/2试验结果已发表于国际医学期刊《自然医学（Nature Medicine）》（详见：In vivo topical gene therapy for recessive dystrophic epidermolysis bullosa: a phase 1 and 2 trial）。对GEM-1/2试验数据进行了全面分析，结果表明，重复局部应用B-VEC具有良好的耐受性，并且与持久伤口闭合、全长皮肤VII型胶原（COL7）表达和锚定纤维组装相关，且很少报告不良事件。
STAR-D平台（图片来源：Krystal公司）
DEB是一种无法治愈的、往往致死性的皮肤起泡疾病，是由皮肤中缺乏胶原蛋白引起。该病是由于编码VII型胶原COL7的基因发生突变所致。COL7是锚定纤维中的一个主要成分，将表皮锚定至真皮，并提供正常的结构粘连作用。在DEB患者中，COL7缺乏引起真皮层起泡，导致表皮与真皮分离。这使得皮肤非常脆弱，轻微的摩擦或敲击即可起泡或致皮肤脱落，给患者带来难以言喻的痛苦。
DEB中最严重的形式是隐性DEB（RDEB），这是由于COL7A1基因无效突变引起。DEB也存在显性DEB（DDEB），这是一种病情较轻的类型。目前，还没有能够有效影响病情预后的药物，在临床上，该病的标准护理是姑息治疗。当前，Krystal公司正开发B-VEC用于DEB患者的治疗，包括RDEB和DDEB。
B-VEC是一种复制缺陷的、非整合病毒载体，将功能性人类COL7A1基因直接递送至患者分裂和不分裂皮肤细胞中。B-VEC利用Krystal公司专有的皮肤靶向递送平台STAR-D开发，该平台由工程化HSV-1载体和皮肤优化基因转移技术组成，适合将一个或多个与治疗皮肤疾病相关的治疗性基因导入患者细胞。
Krystal公司改良的HSV-1是一种复制缺陷的非整合病毒载体，能够有效穿透广泛的皮肤细胞。与其他病毒载体相比，使用改良的HSV-1作为基因治疗平台具有许多明显的优势，包括：（1）可以局部施用；（2）能转导分裂细胞和非分裂细胞，提高治疗性基因转导效率；（3）它不可复制，被细胞分裂稀释，导致瞬时转基因表达；（4）具有很高的有效荷载能力，可以容纳大的基因或多个基因；（5）允许重复给药；（6）不会插入或破坏人类基因组。上述优势使得STAR-D平台成为直接和重复递送治疗性基因至皮肤的合适选择。
