领先的RNAi治疗公司Alnylam Pharmaceuticals前不久宣布，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了 AMVUTTRA™ (vutrisiran)，通过皮下注射每三个月（每季度）一次给药的 RNAi 治疗药物，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变的多发性神经病(hereditary transthyretin-mediated，hATTR)。遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变的多发性神经病是一种罕见遗传性快速进展致命性疾病，具有使人衰弱的多发性神经病表现，其治疗选择很少。FDA 的批准是基于 HELIOS-A 3 期研究的 9 个月积极结果，其中 AMVUTTRA 显著改善了多发性神经病的体征和症状，超过 50% 的患者的疾病表现停止或逆转。

“20年前，Alnylam创立之初就带着RNA干扰的大胆愿景，旨在对世界各地需要新方法来解决严重疾病的人们的生活产生有意义的影响，这些疾病的医疗需求严重得不到满足，例如遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变的多发性神经病。AMVUTTRA 有望改变患有这种破坏性疾病的多发性神经病患者的护理标准，” Alnylam 制药首席执行官Yvonne Greenstreet说，“我们非常感谢使AMVUTTRA在hATTR淀粉样变社群中成为现实的患者、家属和研究人员。作为 Alnylam 在不到四年的时间内开发的第五个获得监管批准的 RNAi 疗法，我们相信 AMVUTTRA 代表一个重要的里程碑，它使我们更接近实现我们的 P5x25目标，该目标旨在让 Alnylam 过渡到领先的生物技术公司。”

FDA批准AMVUTTRA是基于HELIOS-A的9个月阳性结果，HELIOS-A是一项全球、随机、开放标签、多中心的3期临床研究，该研究评估了AMVUTTRA在不同组别的遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变的多发性神经病患者中的疗效和安全性。

164例遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变的多发性神经病患者随机分为3组:122例皮下注射vutrisiran 25mg (N=122)，或每3周静脉注射patisiran 0.3 mg/kg (N=42)， 18个月（对照组）。通过比较 HELIOS-A 中的 AMVUTTRA 组与来自具有里程碑意义的 APOLLO 3 期 patisiran 研究的安慰剂组（n = 77）来评估 AMVUTTRA 的疗效，这是一项在可比患者群体中进行的随机对照研究。

AMVUTTRA 达到了主要的研究终点，即9个月时改良神经病变评分+7 (mNIS+7)较基线的变化。AMVUTTRA 治疗组（N=114）使NIS+7从基线平均下降 2.2点（改善），而外部安慰剂组（N=67）报告的平均增加 14.8 点（恶化），结果与安慰剂相比，平均差异为17.0点(p<0.0001)；到 9 个月时，50% 接受 AMVUTTRA 治疗的患者的神经病变损伤相对于基线有所改善。

AMVUTTRA 在 9个月时也达到了研究中的所有次要终点，诺福克生活质量问卷 - 糖尿病神经病变 (Norfolk QoL-DN) 评分和定时 10 米步行测试 (10-MWT) 有显著改善，并观察到探索性终点有所改善，包括相对于外部安慰剂的改良体重指数（mBMI）从基线的变化。18 个月的疗效结果与 9 个月的数据一致，与外部安慰剂相比，AMVUTTRA 在所有次要终点（包括 mNIS+7、Norfolk QoL-DN、10-MWT 和 mBMI）以及血清 TTR 的非劣效性方面均取得了统计学上的显著改善，相对于研究内的 Patisiran 参考组的减少。

AMVUTTRA 在 9 个月的给药后表现出令人鼓舞的安全性和耐受性，并且没有与药物相关的停药或死亡。在接受 AMVUTTRA 治疗的患者中，最常报告的不良事件 (AE) 包括关节痛 (11%)、呼吸困难 (7%) 和维生素 A 减少 (7%)。5 名患者 (4%) 报告了注射部位反应 (ISR)，这些反应都是轻微和短暂的。

“FDA批准AMVUTTRA对遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变的多发性神经病患者是非常鼓舞人心的，他们需要额外的治疗来解决这种进行性、危及生命的多系统疾病的多神经病变。” 约翰霍普金斯大学神经学和HELIOS-A研究研究员Michael Polydefkis说，“AMVUTTRA 是一种新的治疗选择，已证明有可能在具有可接受的安全性的情况下阻止或逆转患者的多发性神经病进展，以及一种不频繁的皮下给药方案，也可能有助于改善患者的疾病管理经验。”

正如公司最新的患者可及性报告所述，Alnylam 拥有强大且经过验证的记录，以确保那些可能从 RNAi 疗法中受益的人能够获得它们。与我们的患者可及性理念一致，AMVUTTRA的定价与交付的价值一致。我们现有的创新基于价值的协议(VBA)框架有望帮助患者加速获得这一重要的治疗。AMVUTTRA 预计将于 7 月初交付给美国的医疗保健提供者。

Vutrisiran 正在接受欧洲药品管理局 (EMA)、巴西卫生监管局 (ANVISA) 和日本药品和医疗器械管理局 (PMDA) 的审评。Vutrisiran 此前曾在美国和欧盟（EU）获得孤儿药资格认定，用于治疗 ATTR 淀粉样变，并在日本获得治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变伴多发性神经病的孤儿药资格认定。在 HELIOS-A 试验正在进行的随机治疗扩展 (RTE) 期内，正在评估每半年一次的 50mg 给药方案。在HELIOS-B 3期研究中，Vutrisiran也被用于治疗合并心肌病的ATTR淀粉样变患者，包括hATTR和野生型ATTR (wtATTR)淀粉样变。

| 关于遗传性转甲状腺素蛋白（hATTR）淀粉样变性

遗传性转甲状腺素（TTR）介导的淀粉样变（hATTR）是一种遗传性、进行性衰弱和致命性疾病，由TTR基因的变异（即突变）引起。TTR蛋白主要在肝脏产生，通常是维生素A的载体。TTR基因的变异导致异常淀粉样蛋白积聚并损害身体器官和组织，如周围神经和心脏，导致顽固性周围感觉运动神经病变、自主神经病变和/或心肌病以及其他疾病表现。hATTR淀粉样变是存在重大未满足医疗需求，其发病率和死亡率很高，在全世界约有50000人受到影响。确诊后中位生存期为4.7年，心肌病患者生存期更短（3.4年）。

原文标题：

Alnylam Announces FDA Approval of AMVUTTRA™ (vutrisiran), an RNAi Therapeutic for the Treatment of the Polyneuropathy of Hereditary Transthyretin-Mediated Amyloidosis in Adults

译：杨金飞