近几十年，在基础医学、临床研究和标准化护理强有力的支持下，对5q型脊髓性肌萎缩症（5q-SMA）的治疗屡创里程碑，持续提高了患者生存质量；并且仍有许多新疗法、药物处于临床试验阶段，有机会成为患者未来的新选择。Biology (Basel)新近发表综述，在概括疾病管理的基础上，再现SMA治疗前景，探索在路上，希望在路上。
｜ SMA的疾病管理
应及早对SMA患者给予护理性标准治疗，涉及呼吸系统、胃肠道功能、营养和骨骼的支持。
肺部并发症主要为分泌物堵塞气道、胸部感染、通气不足或呼吸衰竭，均可成为导致死亡的因素，需由胸部理疗或机械通气等及时清除气道分泌物。多见于5q SMA I型和II型患者，日常表现为轻微咳嗽，气道粘液积聚或堵塞，增加胸部感染和低氧血症风险。
对胃肠道方面的护理涉及饮食能量、液体量、营养素构成等方面的专业调整，如给予液体饮食可减少吞咽困难，降低吸入肺部的风险，促进消化。必要之，还可给予抗反流、肠道调节类药物。营养不良可能源于咀嚼肌衰弱和吞咽困难，导致肌肉量损失。能量摄入减少还会导致微量营养素缺乏。一旦患者出现这些症状，应及早给予辅助或纠正。
肌肉无力和活动障碍是SMA的特征，导致后期的肌肉骨骼改变。可使用矫形器和夹板、颈部和胸部支架稳定体位，以及其他定位支持方法保障定期拉伸和物理治疗，以优化功能，防止挛缩和其他常见的活动相关并发症。仍保留行走的SMA患者最早可在18至24个月时开始使用轮椅支撑，或者仍能保持腿部重量的患者可使用站立架。对于症状较轻的患者，建议进行游泳、有氧运动和阻力训练等体育活动，以维持和提高运动功能和耐力。能够坐和行走的患者可能会发生脊柱侧凸。脊柱矫形器是主要的管理治疗，尽管一些患者可能需要手术干预和支撑，以防止脊柱畸形引起的畸形和呼吸阻塞。
｜分子遗传学发病机制
大部分5q-SMA病例由SMN1缺失导致。95%归因于SMN1第7外显子的纯合缺失，或SMN1转换为SMN2导致SMN1缺失、SMN2增加；另5%归因于SMN1第7外显子缺失及复合杂合子点突变。根据相关数据库检索，我们发现SMN1可能发生21种病理性突变，其中4种与5q-SMA相关；SMA2仅有1种突变类型并与5q-SMA相关。SMN 作为管家蛋白，在 RNA 代谢中具有多样性作用；其复合物在DNA修复、转录、mRNA前体的剪接、组蛋白mRNA加工、翻译、硒蛋白合成、大分子转运、应激颗粒形成、细胞信号转导和细胞骨架维持等方面发挥着重要作用。
SMA是一种典型的信使RNA前体剪接异常造成的关键蛋白表达障碍，mRNA剪接过程较为复杂，涉及到多个因素。有两种类型的剪接体共存，在高等真核生物是必不可少的；主要剪接体（U1、U2、U4、U5和U6 SNRNA）删除了99.5%以上的内含子（U2型），次要剪接体（U11、U12、U4atac、U5和U6atac SNRNA）删除了其余的内含子（U12型）。
图. SMN1、SMN2基因在第7外显子的剪切。外显子剪接增强子（ESE）促进促进全长SMN1蛋白的翻译
｜SMA治疗进展
尽管5q-SMA属于单基因病变，但医学至今仍未实现治愈；治疗策略主要为提高调整SMN2的剪切以求提高SMN蛋白表达水平，或另辟蹊径，如神经保护、干细胞治疗、肌肉增强、神经肌肉接头功能的改善。下表给出了药物研发与上市的整体概览。
既然确认大多数5q-SMA患者病症归因于SMN1基因缺失对应的SMN蛋白水平降低，通过调整与其同源的SMN2基因提高SMN蛋白水平就成为治疗思路之一。将第7外显子从SMN2基因的信使RNA去除可得到截短的SMN蛋白，从而逐步确认了第7外显子作为靶点的疗法，包括反义寡核苷酸药物、小分子药物。另一条治疗思路是，通过基因治疗替换有缺陷的SMN1，以恢复SMN蛋白水平。可喜的是，这两条路径下的药物上市走在了前列；其它疗法虽然也开展了些研究，但目前未有确定成效。
｜未来与挑战 SMA特异性治疗的出现彻底改变了这种基因疾病的临床过程，提供了新的治疗思路。在既有上市的新疗法中，我们看到SMA患者的运动神经元和肌肉功能得以增加，症状得以减轻，实现了运动里程碑；但如此好转后，患者的护理标准要如何更新仍是个挑战，现有临床医学仍缺少经验积累；甚至无法断定这些新上市药物的长期疗效，又将推动SMA病症怎样转变。 无论是小分子药物、反义寡核苷酸药物，还是基因疗法，它们有个共同点就是，在患者出现症状、运动神经丢失之前，越早接受治疗预后越好。5q SMA的I型和0型早期发病也说明，早治疗策略的迫切性，呼吁对新生儿甚至产前实施基因筛查，实时定量PCR即适用于此。当前，大概有9个国家地区已实施新生儿的SMA筛查，美国目前的新生儿筛查率大约达70%。对于具有纯合5q SMA和两个SMN2拷贝的儿童，应立即给予治疗，而具有三个SMN2拷贝的儿童先保持每月检查即可。加拿大一项研究依据复合运动动作电位（CAPM）建立了一种算法，可从四个SMN2拷贝的儿童中筛选出急需治疗的患者；CAPM降低被认为是症状前的预测指标。 总之，在过去的十年里，SMN替代和/或剪接调节策略为5q SMA的儿童提供了治疗选择，尽管其成本极高。大部分国家正努力将这些药物纳入医疗保险系统以弥补普通患者家庭所能承受的价格鸿沟。随着第一批接受治疗患者的事后观察和长期随访，对下一步疗法提出新需求，不依赖SMN的疗法、组合疗法或可成为后续补充。
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