几十年来，血浆来源或重组凝血因子的替代疗法是A 型血友病患者的标准治疗。然而替代疗法有几个不足，包括需要静脉注射、替代 FVIII的免疫原性和凝血因子药代动力学 (PK)特征，后者与突破性出血有关。非替代疗法是为解决这些不足而开发的一种新的治疗模式，emicizumab成为第一个获得许可的非因子疗法。

Emicizumab (Hemlibra®, Roche, USA) 是一种双特异性单克隆抗体，它将活化的FIX 和FX 结合在一起，恢复缺乏FVIII的 A 型血友病患者止血功能，适用于预防有或无抑制性抗体的 A 型血友病患者出血。四项 3 期研究数据表明：在有或无抑制性抗体的A型血友病中，每周、每两周或每 4 周皮下注射 emicizumab 安全、有效。自获批以来，emicizumab的使用呈指数级增长。2020 年世界血友病联盟 (WFH) 血友病治疗指南宣布预防为全球血友病患者的新护理标准，并进一步推荐个体化预防以获得最佳患者结果。

图1  emicizumab 用于有或无非抑制抗体适应症的监管批准年份

emicizumab 的安全性继续在临床试验和真实世界中进行评估。最近的 HAVEN 1-4 临床试验表明：emicizumab 具有长期安全性。在 HAVEN 研究中，最常见的不良事件是 27% 的参与者发生注射部位反应，其中大多数 (93%)为轻度。来自 STASEY 试验与 HAVEN 5和 HAVEN 1-4 临床试验的安全性一致。

除了临床试验之外，emicizumab 的安全性已经在有或无抑制性抗体的患者多个真实世界研究中得到证实。在这些研究中，emicizumab 的安全性与临床试验中的相似。虽然已报道了几例抗 emicizumab 抗体，但与因子替代疗法相比， emicizumab 的免疫原性非常低。使用 emicizumab 时确实会发生突破性出血，然而，目前的数据并未显示用多种替代止血剂治疗出血时发生不良事件的风险增加。在 HAVEN 系列临床试验中，emicizumab 预防出血的功效非常高，当每周、每两周或每 4 周皮下给药时，大多数患者平均每年发生两次或更少的出血。患者在 emicizumab 治疗期间能够成功进行大、小手术。

目前，关于 emicizumab 疗效的实际经验虽然有限，所有已发表的疗效数据都显示出与临床试验中报告相似的结果。然而，现在已经报道了一名复发性颅内出血儿童患者在无抗 emicizumab 抗体的情况下治疗失败。此外，以色列小组最近的实际经验表明，从长期来看，emicizumab 的疗效往往会在具有突破性出血的成人中降低，并且在某些情况下需要重新进行替代治疗。在 emicizumab 的全球推广中，越来越多的经验和信心表明：将患者从替代疗法转换为 emicizumab 与临床相关的抗 emicizumab 抗体或血栓形成或出血风险无关。

除了安全性和有效性外，许多的证据表明 emicizumab 对血友病患者的管理和生活产生积极影响。emicizumab 预防持续改善 Haem-A-QoL 评分，还可以改善关节健康。皮下注射可以减轻治疗负担，提高预防依从性。使用 emicizumab 预防出血比绕过药物更具成本效益，可产生额外的节约。因此鼓励使用 emicizumab进行预防，除非存在禁忌症。

尽管其具有高治疗效果、可接受的安全性、令人印象深刻的药代动力学和给药多功能性，但仍有一些缺陷：(1) 其用于预防而非治疗出血的适应症，(2) emicizumab 干扰基于凝块的测定，(3) 围手术期的止血监测，(4) 没有逆转剂的作用。目前正在进行几项研究以应对其中的一些挑战。

为了使预防性因子替代充分发挥作用，必须根据患者的出血风险因素、出血史、当前关节状态、患者对身体活动和生活目标的偏好以及因子浓缩物药代动力学 (PK) 的个体差异进行调整。WFH血友病治疗指南推荐所有患者采用基于人群PK进行个体化治疗，并结合患者自身目标和需求制定个体化目标因子水平。

当皮下给药时，emicizumab 缓慢且持续地吸收，在数周内达到并保持非常稳定的水平，停止治疗后效果会持续数月。emicizumab 的 PK 和药效学 (PD) 特征在 HAVEN 研究和随后的几个真实世界数据集中得到证明。以每周 1.5 mg/kg 的固定剂量（或较长时间间隔的等效剂量）给予emicizumab 可提供强大且一致的出血保护。所有人的剂量相同，无需实验室监测，无需 PK 分析，无需定制治疗，但对此仍存疑问：首先，相同剂量的 emicizumab 的凝血效果在不同患者中存在差异。其次，相当一部分血友病治疗中心设法采用某种形式测量 emicizumab 在其患者中的凝血活性。第三，当以 1.5 mg/Kg 每周（或较长间隔的等效剂量）给药时，emicizumab 的“F VIII 等效”效应稳定在 0.10-0.20 IU/mL (10-20%)。正常范围内的因子水平可能有益处，而 emicizumab 从未实现过，它产生相当于 10-20% 的凝血因子活性。第四，人们担心一刀切的方案可能不会导致更高的依从性。最后，1.5 mg/kg（或等效）方案的实施在许多使用整瓶的患者中无法实现。

WAPPS-Hemo 研究小组根据用户群的建议开发了一种工具名为 Calibra®，它包括一个患者模块 myCalibra®，旨在支持不同水平的 Emicizumab 治疗，有可能解决上述提出的一些问题。Calibra® 允许治疗医师输入患者体重并选择预期治疗方案。Calibra® 计算适当的理论剂量并建议剂量和注射频率的替代组合，从而完整使用小瓶。Calibra® 还允许“手动”输入剂量、药瓶大小和数量等信息。一旦选择了数量，Calibra® 就会计算适当的治疗间隔以避免药物浪费。所选方案可下载到 myCalibra ®。myCalibra® 会在需要注射时提示患者，让患者记录 emicizumab 的注射情况，并记录他们经历的任何出血。myCalibra® 可以生成注射报告，所有数据都可以在 myWAPPS 仪表板中提供给医生。Calibra® 或类似程序是否会对患者的依从性和满意度产生积极影响有待探索。

预防是 A 型血友病患者的推荐护理标准，旨在预防危及生命的出血、降低慢性关节损伤的风险和提高生活质量。Emicizumab 皮下给药特别有利于治疗儿科人群。一项多中心对有抑制性抗体的 HA 儿童患者进行 emicizumab 预防 3 期研究结果令人鼓舞。最近对参与 HAVEN 2 研究的 8-11 岁儿童完成的 Haemo-QoL SF II 问卷分析显示：FVIII 抑制性抗体的儿科 HA 患者及其护理人员的 HRQoL 显著持续改善。

在儿科血友病人群中，关于 emicizumab 预防的安全性和有效性的真实世界数据有限。Ebbert 等报告：在 42例HA 的混合队列中，40% 的年龄小于 18 岁，无论有或无抑制性抗体，emicizumab降低了年出血率 (ABR) ，显示良好的安全性。另一项多中心研究报告了 93 名 HA 患者（其中 19 名患有 FVIII 抑制性抗体，49名患者无抑制性抗体），中位年龄为 8.6 岁， emicizumab 使用后，ABR 从 4.4（抑制性抗体）和 1.6（非抑制性抗体）降至 0.4（两组），没有严重的不良事件。迄今为止报道的最广泛的前瞻性儿科研究是以色列队列，该队列旨在评估 emicizumab 预防的安全性、有效性和实验室监测，该队列由 40 名患有严重 HA 的儿童组成，其中包括 22 名无抑制性抗体患者和 9 名一岁以下婴儿。研究期间，20 名患者经历了零出血。12 名患者接受了 16 次手术干预，未发生血栓并发症或血栓性微血管病对以色列混合队列的进一步纵向随访，中位随访时间为 67 周，发现一半患者出血为零。大多数儿童出血事件（94%）与创伤有关。一名婴儿发生一次大出血导致致命后果——中心静脉血栓形成。一项回顾性队列研究发现在 28 名儿科 HA 患者中解决了从 FVIII 产品到 emicizumab 治疗的预防转换，结果良好。

总体而言，emicizumab极大地颠覆了治疗 A 型血友病儿童的传统方法。emicizumab会显著延迟 FVIII 的初始暴露，从而改变抑制性抗体发展的自然史，虽然仍不清楚以后暴露于 FVIII 或同时暴露于低剂量 FVIII是否会改变抑制性抗体发展的发生率。早期给予 emicizumab 预防很方便。它可以避免插入中心静脉，并且降低出血的潜在风险，包括脑出血的危险。推荐先前未经治疗的患者（PUP）治疗或将先前接受过治疗的儿童转换为 emicizumab 预防之前，建议与父母和看护人共同制定决策过程。

总之，血友病治疗选择范围不断扩大，emicizumab 成为儿科、青少年和成人 A 型血友病患者及医师非常受欢迎的补充。目前 emicizumab 的全球推广非常引人注目，长期的临床试验数据和实际经验证实了其安全性和有效性。多种给药方案和不断发展的药代动力学工具（例如 Calibra® 和 WAPPS-Hemo 平台）可指导治疗选择。儿科研究的数据与在青少年和成人血友病 A 中观察到的数据一致。