Crovalimab是罗氏制药通过连续单克隆抗体回收技术工程化改造、自主研发的新一代C5抑制剂，今年上半年曾传来其在治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者III期临床研究取得阳性结果；而今，来自国家药品审评中心网站的信息证实，Crovalimab获优先审评资格，以中国作为全球首发的步伐或更近了一步。
阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种需要长期给药的罕见的血液系统慢性病，发病率约为每百万人口1-10例，其临床主要表现为溶血性贫血、骨髓衰竭和血栓形成等。补体是机体免疫系统第一道防线的重要组成部分，由一系列的血浆蛋白参与构成，经典型PNH的发生与补体活化密切相关，抑制补体C5是具有显著临床症状的PNH患者的治疗标准[1]。
创新抗体工程化设计，实现再循环
广泛运用至今的依库珠单抗即是种补充C5抑制剂，并为PNH患者的预后带来显著改善，但仍有近1/4的患者在接受依库珠单抗治疗后仍然无法完全摆脱输血依赖，且价格昂贵、需终身用药，每2周就需入院接受静脉注射给药，造成患者不便。新型C5抑制剂的开发，旨在提高依从性，拉长给药间隔。
Crovalimab（RO7112689）通过一种pH依赖的方式与C5结合，能够对C5进行长效的中和，使内皮细胞对C5-crovalimab的吸收增强、在体内对C5进行处理，而且也可以使新生儿Fc受体介导的crovalimab高效再循环（图1）。与过去已批准的C5抑制剂相比，Crovalimab高度可溶，提供持续完整的末端补体途径抑制，允许小剂量皮下注射(1-4 mL)，可每月一次给药，同时作为皮下注射剂，患者可以在家自行给药，大大提升了依从性；其特异性靶向表位，能覆盖到更多临床情形的PNH患者，并表现出良好的耐受性和可接受的安全性[2]。一年前，crovalimab注射液已被CDE纳入突破性治疗品种；此次该产品获CDE纳入优先审评，针对适应症即是PNH患者。
图. Crovalimab循环抗体的作用机制
❶高亲和力结合；
❷经电荷工程化改造实现抗体的优先摄取；
❸pH敏感性释放抗原；
❹C5在溶酶体内降解；
❺经FcRn工程化的抗体再循环，避免抗体降解。
临床研究一路向好
COMMODORE I/II期临床研究显示，对未接受过C5抑制剂治疗的PNH患者，及先前已接受过依库丽珠单抗治疗的PNH患者，Crovalimab可实现完全的补体抑制，且安全耐受。中位数据显示，44例患者经71周治疗显示出长期疗效，急性溶血反应并不常见[3]。
图. COMMODORE I/II期临床研究数据
据报道，全球范围内有3项Crovalimab治疗PNH的COMMODORE III期临床研究，共纳入约500名PNH患者。其中，1/2研究分别是Crovalimab对比依库珠单抗在既往已接受C5补体抑制剂和未接受C5补体抑制剂治疗的PNH患者中的疗效和安全性研究；3是在中国大陆多个中心开展的单臂研究，旨在验证Crovalimab在既往未接受C5补体抑制剂治疗的≥12岁PNH患者中的疗效和安全性。
表. Crovalimab治疗PNH的III期临床研究
今年5月，罗氏公布的COMMODORE 3研究取得阳性结果，以乳酸脱氢酶 (LDH) 水平测定的溶血控制的平均比例、以及避免输血（TA）的患者比例均达到共同主要终点，据推测这是Crovalimab在中国获得优先评审的重要依据。LDH属于氢转移酶类，催化乳酸氧化成丙酮酸，当人体组织中有少量组织坏死，所释放的酶就能使血液中乳酸脱氢酶活力升高。LDH水平明显增高即是经典型PNH的重要特征之一，所以PNH临床研究常以此为评价指标之一。
由目前进展看，Crovalimab治疗PNH的临床研究一路向好，被业界推称为“补体清道夫”。据ROCHE官网披露的报告显示，围绕Crovalimab还在开展多个罕见病适应症的临床研究，包括治疗非典型溶血性尿毒症成人、儿童患者的研究已进入临床III期，治疗镰状细胞病处于I/II期。期待Crovalimab为罕见病患者带来更多益处。
版权声明：本网站所有注明“来源：罕见病信息网”的文字、图片和音视频资料，版权均属于罕见病信息网网站所有。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
