染色质---形成染色体的DNA和组蛋白的混合物---的结构可以影响基因的表达，而某些染色质“读取蛋白”对于监测这种结构非常重要，经常对环境线索做出反应。

一种称为斑点蛋白140（Speckled Protein 140, SP140）的染色质读取蛋白中的突变与包括克罗恩病（一类炎症性肠病）在内的某些免疫性疾病的风险增加有关。在一项新的研究中，来自美国麻省总医院（MGH）和哈佛医学院等研究机构的研究人员为这种联系背后的机制提供了新的见解，指出了潜在的治疗靶标。相关研究结果发表在2022年8月18日的Cell期刊上，论文标题为“Epigenetic reader SP140 loss of function drives Crohn’s disease due to uncontrolled macrophage topoisomerases”。

SP140的表达独特地局限于免疫细胞，如巨噬细胞。巨噬细胞包围并杀死微生物，清除死亡细胞，并刺激其他免疫细胞的行动。

论文通讯作者、MGH免疫学首席研究员、哈佛医学院医学副教授Kate L. Jeffrey博士和她的同事们进行的蛋白分析显示，SP140抑制拓扑异构酶（TOP），这些酶在复制过程中协助DNA解链。

他们还发现，在人类和小鼠中，SP140的缺失导致了TOP活性的释放，最终导致了巨噬细胞基因表达出现缺陷和巨噬细胞对细菌的杀伤也出现缺陷，从而造成了肠道的异常。抑制TOP可以拯救具有克罗恩病炎症特征的小鼠的这些缺陷。目前，克罗恩病仍然无法通过手术或治疗性干预得到治愈。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.06.048。

Jeffrey说，“通过组合使用人类遗传学、蛋白质组学、生物化学、利用克罗恩病患者的原始免疫细胞和体内动物研究，我们的研究凸显了研究人类疾病相关的基因突变以促进对疾病的机理理解的力量。这项新的研究扩大了我们对健康中表观遗传学---细胞DNA结构的物理变化影响了基因在环境线索下的表达---的理解。但重要的是，它揭示了表观遗传因子的失调如何驱动诸如克罗恩病之类的疾病，由于基因和环境的复杂相互作用，这些疾病的发病率正在上升。”

一些TOP抑制剂被批准用于治疗某些癌症，而且该类药物中的许多正在进行癌症临床试验。这项新的研究表明，临床试验也应该测试它们对克罗恩病的有效性。

参考资料：

Hajera Amatullah et al. Epigenetic reader SP140 loss of function drives Crohn's disease due to uncontrolled macrophage topoisomerases. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.06.048.