亨廷顿氏症（HD，Huntington’s disease）是一种迟发性的神经系统疾病，目前尚无有效的治疗性手段，其关键的病理性机制主要涉及多聚谷氨酰胺（polyQ）扩展突变亨廷顿蛋白（mHTT）的蛋白水解，其能产生包含polyQ 的N末端片段，后者是诱发亨廷顿疾病病理学表现的关键促进因素；有意思的是，携带截短外显子12的HTT mRNA的一种天然剪接形式能编码一种亨廷顿蛋白突变(HTTΔ12)，即该蛋白在caspase-6切割位点附近存在一种缺失。

近日，一篇发表在国际杂志JCI Insight上题为“A pathogenic proteolysis-resistant huntingtin isoform induced by an antisense oligonucleotide maintains huntingtin function”的研究报告中，来自韩国科学技术院等机构的科学家们通过研究开发了一种有望治疗人类亨廷顿疾病的新策略，这一研究结果表明，这种能从疾病形式转变为无疾病形式的特殊蛋白或能维持其原始的功能，并未开发治疗亨廷顿疾病的新型疗法提供新的路径。

科学家有望开发出一种治疗人类亨廷顿氏症的新型疗法。

图片来源：JCI Insight (2022). DOI: 10.1172/jci.insight.154108

亨廷顿疾病是一种显性遗传的神经退行性疾病，其是由一种名为“亨廷顿蛋白”的突变所引起的，这种突变能在亨廷顿蛋白中添加一种被称之为多聚谷氨酰胺的谷氨酸氨基酸扩展的独特特征。据估计，在美国每1万人中就有1人患有亨廷顿疾病；患者在死亡前往往会经历十年的神经变性过程，截止到目前为止并没有有效的疗法能治疗该疾病。

突变的亨廷顿蛋白中被拉伸的多聚谷氨酸附近的切割位点或许就是诱发亨廷顿疾病的原因，然而，由于亨廷顿蛋白是大脑发育和正常功能维持所必须的，因此，在该蛋白发挥正常功能的同时，特异性地消除引发引发疾病的蛋白似乎也是非常重要的，研究人员发现，亨廷顿蛋白δ12是亨廷顿疾病发生的已知原因，其是亨廷顿蛋白的转化形式，能够抵抗蛋白质末端的切割，亨廷顿蛋白δ12在维持正常亨廷顿蛋白功能的同时还能帮助减缓患者机体的疾病症状。

综上，本文研究结果或有望帮助研究人员开发创新性的策略来治疗人类亨廷顿疾病，同时还不会改变亨廷顿蛋白在维持机体健康上的关键功能。

原始出处：

Hyeongju Kim,Sophie Lenoir,Angela Helfricht, et al.  A pathogenic proteolysis-resistant huntingtin isoform induced by an antisense oligonucleotide maintains huntingtin function, JCI Insight (2022). DOI: 10.1172/jci.insight.154108