血友病B是一种罕见的遗传性出血性疾病，由凝血所需的FIX蛋白基因缺陷引起。在目前的护理标准下，血友病B患者需要终身预防性地定期静脉注射重组FIX的替代疗法，并且他们通常会持续经历严重的关节疼痛。虽然具有更长半衰期的因子替代疗法已经出现，但预防性治疗仍然是侵入性并且价格极其昂贵，根据2019年的一份报告，在美国常规治疗的平均价格为每年397,491美元，延长半衰期的平均价格为每年788,861美元。FLT180a(FreelineTherapeutics)是一种靶向肝脏的腺相关病毒(AAV)基因疗法，旨在使凝血所需的FIX蛋白水平正常化。目前一项发表在《新英格兰医学杂志》的研究中报告了基因疗法FLT180a的安全性和有效性[1]。
研究方法
这是一项由来自英国伦敦大学学院癌症研究所皇家自由医院的医学博士PratimaChowdary牵头开展的一项1-2期多中心B-AMAZE开放标签试验。研究纳入了10名患有重度或中重度（FIX水平≤正常值的2%）血友病B的患者（年龄均≥18岁）。所有患者都接受了一次性基因治疗输注，10名受试者使用了四种不同的FLT180a剂量。所有患者还接受了持续数周至数月的免疫抑制治疗，包括糖皮质激素联合或不联合他克莫司，以防止身体排斥载体基因。
结果
有效性
在FLT180a输注后，所有患者均表现出FIX水平的剂量依赖性增加。第12个月开始稳定产生活性的FIX，出血频率低，这使得9名患者不再需要每周注射该蛋白。在27.2（范围19.1-42.4）个月的中位随访时间后，几乎所有患者（9/10）继续表现出持续的FIX活性。5名患者的FIX水平在正常范围内，从51%到78%；3名患者的增幅较低，为正常范围的23%–43%；1名接受最高剂量的患者FIX水平为正常范围的260%。仅1名患者需要恢复FIX预防性治疗，主要是由于在治疗后约22周时延迟识别免疫反应，使患者在免疫抑制方案中经历了失败。
安全性
该疗法一般耐受性良好，没有输液反应或输液中断。虽然基因治疗与抑制剂的产生并不直接相关，但FIX持续表达会导致耐受。截至到研究数据发表，未检测到FIX抑制剂的产生。在不良事件中，约10%确定与基因治疗有关。与基因治疗相关的最常见不良反应是肝脏转氨酶升高，这也是AAV基因治疗的一个问题。除此以外，24%的不良事件与免疫抑制治疗有关，并且与糖皮质激素和他克莫司的已知安全性特征一致。在糖皮质激素逐渐减量后接受长期他克莫司治疗的患者中报告了转氨酶水平的晚期升高。监测转氨酶水平和决定何时ALT升高需要干预的一致性最佳实践仍然是AAV治疗的一个关键话题。一个严重不良事件是动静脉瘘血栓形成，该事件发生在接受最高剂量基因治疗且FIX水平最高的患者身上。作者指出，目前的研究结果，以及最近另一项涉及血友病A患者基因治疗的研究数据强调免疫反应的发生可能比以前预期的要晚，并且可能与免疫抑制治疗的停止同时发生。
结论
AAV基因疗法将该基因的功能拷贝直接传递给患者组织，以补偿不能正常工作的组织。从而促进FIX蛋白的合成，一次性基因治疗输注可以达到持久的效果。虽然血友病B患者终生都需要定期注射FIX。但在接受新型基因疗法治疗的10名患者中，有9名患者不再需要定期注射FIX。且通过使用相对较低的FLT180a载体剂量，重度或中重度的血友病B患者FIX就可以达到正常水平。除1名患者外，基因治疗均使FIX持久的表达，消除了对FIX预防性输注的需要，并因FIX替代避免了自发性出血。消除血友病患者定期注射缺失的蛋白质的需要是提高他们生活质量的重要一步。与此同时，目前B-AMAZE试验中的患者都继续参加一项长期随访研究，以评估FLT180a治疗15年的安全性和持久性。同时新技术的开发也在进一步研究中，以促进基因技术的转化，并增加符合条件的患者，如儿童和青少年的数量。
