脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，在新生儿中的发病率约为1/10000[1]。

 SMA的病因明确，由于5号染色体长臂SMN1基因的7号外显子纯合缺失或突变，SMA患者无法产生足够水平的运动神经元存活（SMN）蛋白，最终导致运动神经元进行性退化。

 SMA的患病人群从新生儿到成年人，病发症状从行走障碍到无法独坐，严重的连吞咽、咀嚼、甚至呼吸功能都逐渐退化。有统计数据表明，SMA是导致2岁以下儿童死亡的头号遗传病杀手[2]。

 近年来的研究发现，在5号染色体上还有一个SMN2基因，它与SMN1基因高度同源，二者均能表达SMN蛋白。不过，SMN2上的c.840C>T变异，会导致90%的SMN2的前信使RNA的转录产物发生选择性剪接，仅有10%的SMN蛋白具有功能[3]。

 由于不同患者的SMN2基因拷贝数存在差异，科学家已经发现SMN2拷贝数与SMA的表型严重程度相关。理论上讲，SMN2基因的拷贝数越多，表达出的功能性SMN蛋白的量就越多，患者生存时间越长、症状越轻[4]。

 基于以上机制，经过科学家的不懈努力，自2016年以来，已有3种药物获得美国FDA批准：Nusinersen（诺西那生钠）、Risdiplam（利司扑兰）和Onasemnogene Abeparvovec-xioi（后文简称OA），其中前两种药物分别于2019年和2021年在国内上市。

 从作用机制上看，诺西那生钠和利司扑兰都是通过改变SMN2剪接、上调SMN蛋白表达水平而发挥治疗作用的，患者需要终生用药；而OA则是一种基因疗法，通过腺病毒把目标基因转染进入组织（但一般不会整合到宿主基因组）起效[5]。

 之前有研究表明，在患儿出现症状前使用诺西那生钠治疗的临床结局，优于出现症状后治疗的患儿[6]。那么更早地实施基因疗法，是否也会进一步改善患儿的临床结局呢？

 前不久，由美国特殊儿童特诊所（Clinic for Special Children）Kevin A. Strauss领衔的研究团队，在著名期刊《自然·医学》杂志发表了两项III期临床试验数据[7,8]，提示了SMA的早期基因治疗对患儿预后效果的积极影响。

 Strauss团队发现，对患儿实施药物治疗的起始时间越早，患儿神经肌肉退行性病变的严重程度越轻，同时，患儿的SMN2拷贝数越多，药物治疗的效果越好。而从给药方案来看，OA具有单剂量、一次性的潜在优势。

论文首页截图

与改变SMN2剪接的治疗机制不同，OA是通过一种9型自身互补型腺相关病毒（AAV9）的转染，将目的基因SMN运送入靶组织，而对疾病发挥治疗作用的。

 （注：AAV是一种非致病性病毒，能够在不整合到宿主基因组的情况下实现持续的转基因表达，并且很少激活机体的免疫反应。AAV有几种血清型，不同的血清型AAV的组织亲嗜性不同，其中AAV9对中枢神经系统和肌肉组织有亲嗜性，就被选为SMA的基因治疗载体。）

 基于这种作用机制，OA被一次性静脉注射进入体内后，就可以穿透血脑屏障、转染神经元细胞和神经胶质细胞，也能转染肌肉、肝脏和其他外周组织，在转染组织中表达SMN蛋白，快速和持续地改善SMA患者的运动功能。而且，多项针对SMA患儿临床试验结果以及药物上市后的数据[9-12]，都证实了OA对SMA患者的治疗作用。

 但是，前期进行的临床试验，多是面向已经出现症状的SMA患儿的，而OA对未发病患儿治疗的有效性和安全性如何，治疗时机和预测分型对治疗效果的影响如何是未知的。

 为了回答上述问题，Strauss等人开展了一项纳入29名已经确诊，但暂未出现临床症状的SMA患儿的临床研究（SPR1NT），其中14名有2个SMN2拷贝（平均年龄21天，下文简称两拷贝），15名有3个SMN2拷贝（中位年龄32天，下文简称三拷贝）。

 研究人员对入组患儿进行了单剂量的OA静脉注射治疗，并在治疗后开展了为期18-24个月的随访，随访内容包括：30秒独坐，至少3秒独立站立，14个月大时的无事件生存率等。

随访结果显示，在症状发生前接受OA治疗，两拷贝患儿中79%可以实现独自站立、64%可以实现独立行走，而三拷贝患儿可以独自行走的人数比例更高达93%。相比之下，相同基因型的两拷贝患儿在症状发生后接受OA治疗，中位年龄4个月时能够独立站立或行走的患儿只有3-5%[7,8]。

 值得一提的是，该项研究中的所有患儿，均在治疗后达到了Bayley-III幼儿发育量表（BSID）和世卫组织多中心生长参考研究（WHO-MGRS）定义的运动发育里程碑，并在24个月随访结束时保持这一里程碑。

SMN2两拷贝患儿经OA治疗后的运动发育里程碑

SMN2三拷贝患儿经OA治疗后的运动发育里程碑

这项研究除了评估入组患儿在接受治疗后的独坐、独站和独走的能力这些主要研究终点外，还对他们的无永久通气存活时间和无呼吸机存活率进行了统计。

 研究结果显示，无论是两拷贝还是三拷贝的患儿，都达到了14个月的无永久通气存活时间，且24个月的无呼吸机存活率达到100%。

与另一项临床研究（PNCR）中的未治疗队列的无事件生存期的对比

虽然，OA的治疗大大改善了SMA患儿的症状，但在治疗过程中已经产生或可能产生的毒性问题，也不能被忽视。

 比如，为了减轻患儿对AAV9的免疫反应，所有入组患儿均在OA注射前一天开始口服泼尼松龙，并至少服用至OA注射后30天。这导致了多数患儿都出现过治疗相关不良事件：肝毒性、血小板减少、心脏毒性、血栓性微血管病和背根神经节病变。

 救治SMA患儿，是一场与时间的赛跑，及早筛查出患儿并立即开始药物治疗，可以有效改善患儿生存发育的结局，挽救生命。

参考文献：

1.Sugarman EA, Nagan N, Zhu H, et al. Pan-ethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: clinical laboratory analysis of >72,400 specimens. Eur J Hum Genet. 2012;20(1):27-32. doi:10.1038/ejhg.2011.134

2.Miniño AM, Xu J, Kochanek KD. Deaths: preliminary data for 2008. Natl Vital Stat Rep. 2010;59(2):1-52.

3.Arnold ES, Fischbeck KH. Spinal muscular atrophy. Handb Clin Neurol. 2018;148:591-601. doi:10.1016/B978-0-444-64076-5.00038-7

4.Serra-Juhe C, Tizzano EF. Perspectives in genetic counseling for spinal muscular atrophy in the new therapeutic era: early pre-symptomatic intervention and test in minors. Eur J Hum Genet. 2019;27(12):1774-1782. doi:10.1038/s41431-019-0415-4

5.Nicolau S, Waldrop MA, Connolly AM, Mendell JR. Spinal Muscular Atrophy. Semin Pediatr Neurol. 2021;37:100878. doi:10.1016/j.spen.2021.100878

6.De Vivo DC, Bertini E, Swoboda KJ, et al. Nusinersen initiated in infants during the presymptomatic stage of spinal muscular atrophy: Interim efficacy and safety results from the Phase 2 NURTURE study. Neuromuscul Disord. 2019;29(11):842-856. doi:10.1016/j.nmd.2019.09.007

7.Strauss KA, Farrar MA, Muntoni F, et al. Onasemnogene abeparvovec for presymptomatic infants with two copies of SMN2 at risk for spinal muscular atrophy type 1: the Phase III SPR1NT trial. Nat Med. 2022;28(7):1381-1389. doi:10.1038/s41591-022-01866-4

8.Strauss KA, Farrar MA, Muntoni F, et al. Onasemnogene abeparvovec for presymptomatic infants with three copies of SMN2 at risk for spinal muscular atrophy: the Phase III SPR1NT trial. Nat Med. 2022;28(7):1390-1397. doi:10.1038/s41591-022-01867-3

9.Finkel RS, Mercuri E, Darras BT, et al. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017;377(18):1723-1732. doi:10.1056/NEJMoa1702752

10.De Vivo DC, Bertini E, Swoboda KJ, et al. Nusinersen initiated in infants during the presymptomatic stage of spinal muscular atrophy: Interim efficacy and safety results from the Phase 2 NURTURE study. Neuromuscul Disord. 2019;29(11):842-856. doi:10.1016/j.nmd.2019.09.007

11.Darras BT, Masson R, Mazurkiewicz-Bełdzińska M, et al. Risdiplam-Treated Infants with Type 1 Spinal Muscular Atrophy versus Historical Controls. N Engl J Med. 2021;385(5):427-435. doi:10.1056/NEJMoa2102047

12.Markati T, Fisher G, Ramdas S, Servais L. Risdiplam: an investigational survival motor neuron 2 (SMN2) splicing modifier for spinal muscular atrophy (SMA). Expert Opin Investig Drugs. 2022;31(5):451-461. doi:10.1080/13543784.2022.2056836