戈谢病（GD）是一种罕见的遗传性溶酶体储存障碍，由GBA基因突变引起，该基因编码葡萄糖脑苷酶。这致使酶活性不足，导致葡糖苷（脂）酰鞘氨醇在巨噬细胞的溶酶体中积累，主要是在肝脏、脾脏、骨和骨髓中。根据是否存在早期神经系统受累、发病年龄和临床体征确定了3种临床形式：1型为非神经性，以脾肿大、肝肿大、血液学改变和骨科并发症为特征；2型的特征是在出生第一年额外的中枢神经系统受累和过早死亡；3型为儿童时期出现中枢神经系统受累。
介绍
GD有两种特定的治疗方法：酶替代疗法（ERT）和底物还原疗法（SRT）。ERT是为患者提供了一种重组形式的葡萄糖脑苷酶；目前可用的3种选择是：伊米苷酶、velaglucerase alfa和taliglucerase alfa。SRT通过减少葡糖苷（脂）酰鞘氨醇的合成来减少糖脂的积累；伊利格鲁司特和米格鲁特作为口服表现，但伊利格鲁司特的剂量基于CYP2D6的代谢能力，米格鲁特出现一些不良事件，如腹泻、体重减轻、震颤和周围神经病变。我们的目标是进行广泛的SR，随后对纵向研究进行荟萃分析，评估ERT或SRT作为GD的治疗方法。
方法
本文献综述的目的是评估GD治疗药物的疗效。因此，我们考虑纳入符合以下标准的记录：(1)评估诊断为GD的患者；(2)评估伊米苷酶、velaglucerase alfa、taliglucerase alfa、米格鲁特或伊利格鲁司特；(3)评估血红蛋白、血小板、脾脏大小或肝脏大小值；(4)设计为纵向研究。
我们于2021年4月在PubMed和Scopus进行了搜索，搜索策略包括该疾病和药物治疗的名称。还进行了人工搜索。
数据提取和质量评估
从每项研究中提取了以下数据：(1)研究和患者特征（作者、发表年份、国家、研究设计、研究鉴定、GD类型、既往GD治疗信息、年龄、患者数量）；(2)药物信息（活性原理和剂量）；(3)结果（血红蛋白、血小板、脾脏大小和肝脏大小）。
研究使用Excel计算描述性统计数据和网络图数字化仪进行数字识别。数据被提取到专门为本研究设计的Excel电子表格中。
元分析
使用R进行单均值随机效应逆方差元分析，使用每种药物的“元”包和“元”功能。结果与基线值相比，血红蛋白、血小板、脾脏大小和肝脏大小发生的变化。评估时间分别为6个月、1年、2年，然后连续间隔1年。这些分析被分为两组，未接受过既往治疗的患者（初治患者）和既往接受过药物治疗的患者（有经验的患者）。只有当结果使用相同的测量单位报告时，这些研究才被纳入荟萃分析。如果该研究没有报告标准偏差，则根据置信区间（CI）或标准误差进行估计。如果一项研究报告了基线和其他时间点的值，而不是报告了与基线相比的变化，则计算标准差的差异，假设相关性为0.5。如果在任何评估时间至少有两项研究需要合并，则进行荟萃分析。
结果 删除重复文件后，首次检索到2246篇文章，对其中297项研究的全文进行了评估。共纳入68篇文章，包括对伊米苷酶、velaglucerase alfa、taliglucerase alfa、米格鲁特或伊利格鲁司特的观察和介入研究（图1）。
图1 研究选择流程图
研究特点
图2 所纳入研究的特点
元分析
伊米苷酶
图3 伊米苷酶的荟萃分析结果
荟萃分析显示，在伊米苷酶治疗期间，初治患者的血红蛋白增加。多年来，合并的平均差异范围从+1.4到+3.3 g/dL，在所有病例中，95% CI的下限均为阳性。在经验丰富的人群中，使用免疫葡萄糖酶治疗后，血红蛋白值保持稳定。
初治患者的发病水平逐年增加，血小板从34×109 /L增加到87×109 /L，所有较低的95% CI下限均为阳性。在经验丰富的人群中，合并平均差异从1.6×109 /L到33×109 /L；然而，所有病例的95% CI下限包括负值，即血小板水平在多年中保持稳定。
从6个月到4年的所有评估时间点，都观察到脾脏大小的减小。合并平均差异从−5.7到−10.7MN。95%的CI总体上为阴性。
在6个月至4年的随访中，伊米苷酶治疗可减少肝脏大小，合并平均差异从−0.2到−0.5MN不等。95% CI在任何时间点都没有跨越零值。
Velaglucerase alfa
图4 对velaglucerase alfa进行的荟萃分析的结果
荟萃分析显示，在velaglucerase alfa治疗期间，初治患者的血红蛋白增加。多年来，合并的平均差异范围从+1.6到+2.7 g/dL，在所有病例中，95% CI的下限均为阳性。在经验丰富的人群中，使用维拉葡萄糖酶治疗后，血红蛋白值保持稳定。
初治患者的感染水平逐年增加，血小板从39×109 /L增加到102×109 /L，所有较低的95% CI下限均为阳性。在经验丰富的人群中，合并平均差异从9×109 /L到19×109 /L；研究表明血小板水平在多年保持稳定。
Taliglucerase alfa
图5 taliglucerase alfa的荟萃分析结果
荟萃分析显示，在taliglucerase alfa治疗期间，初治患者的血红蛋白增加。多年来，合并的平均差异范围从+1.6到+2.1 g/dL，在所有病例中，95% CI的下限均为阳性。在经验丰富的人群中，taliglucerase alfa治疗后的血红蛋白值保持稳定。
初治患者的发病水平逐年增加，血小板从40×109 /L增加到73×109 /L。在4年和5年的随访中，较低的95% CI限制为阴性，并检测到高异质性在经验丰富的人口中，汇集平均差异从−3.5×109/L到43×109 /L，研究显示血小板水平多年来保持稳定。
在所有评估的时间点中，都观察到脾脏大小的减少。合并平均差异从−6.3到−9.7MN。95%CI的上限均为阴性。
米格鲁特
图6米格鲁特的荟萃分析结果
与ERTs观察到的结果相反，荟萃分析并没有显示在米格鲁特治疗期间，初治患者的血红蛋白增加：从基线的变化从−0.1到+0.2g/dL。95% CI在所有3个时间点上都超过了零值。在经验丰富的人群中，血红蛋白值在所有时间点的变化都接近于0，95% CI超过了零值，表明米格鲁特能够保持基线值。
对于血小板，初发患者从基线开始的变化范围从−1.2×109 /L到22×109 /L；然而，较低的95%CI值为负值或非常接近于0。在经验丰富的人群中，合并平均差异从−17×109 /L到−38×109/L，95%CI的两端在5个时间点为阴性，这表明与基线相比，混合治疗导致血小板值有统计学显著下降。
伊利格鲁司特
图7 对伊利格鲁司特进行的荟萃分析结果
荟萃分析显示，在接受合格的药物治疗后，初治患者的血红蛋白增加。在9年的时间里，合并的平均差异范围从+0.9到+2.5 g/dL，95%CI的下限均为正。在经验丰富的人群中，血红蛋白值的变化在所有时间点的范围内都保持在接近于0，95% CI超过了零值，表明伊利格鲁司特患者能够保持基线值。
血小板水平的荟萃分析仅对既往有经验过的患者进行。合并平均差异从0.3×109 /L到10×109 /L，所有病例中较低的CI为阴性或非常接近0，表明血小板水平在长达4年里保持稳定。
在所有时间点，脾脏和肝脏大小的变化都等于或非常接近0。在脾脏分析中，上下95%CI均为阴性，因此提示伊利格鲁司特维持了经验丰富的患者的基线脾脏大小。
讨论
这是最广泛的SR，其次是对GD药物治疗的荟萃分析。无论它们是否采用干预性或观察性设计所有评估血红蛋白、血小板、脾脏大小或肝脏大小的纵向研究都被纳入研究。可以对所有目前上市的GD药物进行荟萃分析：伊米苷酶、velaglucerase alfa、taliglucerase alfa、米格鲁特或伊利格鲁司特。
本文中提出的meta分析分别估计了5种药物的基线值的平均变化。meta分析考虑了两个人群：初治患者和有经验的患者。初治患者以前从未接受过GD治疗，因此血红蛋白和血小板值较低，脾脏和肝脏大小较大。另一方面，经验丰富的病人代表那些正在接受治疗并取得了良好结果的人。因此，与基线值相比，初治患者的结果预计会发生变化，而有经验的患者的基线值预计会在随访期间保持稳定。
伊米苷酶在初发患者的所有评估结果中均比基线值有显著改善，并且在有经验患者的随访期间保持稳定。对于velaglucerase alfa，只对血液结果进行荟萃分析，其中初治患者有改善，有经验的患者观察到稳定，在最后一次ERT中，taliglucerase alfa对初治患者的血红蛋白、血小板和脾脏大小均有改善。使用taliglucerase alfa对有经验的人群的血液结果进行分析，随访期间血红蛋白和血小板值保持稳定。对接受米格鲁特治疗的患者进行血红蛋白和血小板评估，发现基线血红蛋白值并不低，在开始时血小板水平较低，而且也没有明显的值增加；对于经验丰富的人群，血红蛋白值保持稳定，血小板水平下降。在接受伊利格鲁司特治疗的有经验的患者，对他们的血红蛋白、血小板、肝脏和脾脏进行了评估，荟萃分析显示，基线值多年来一直保持稳定。对于初发人群，荟萃分析只能对血红蛋白进行，伊利格鲁司特的结果有所增加。
结论
这种广泛的SR和单平均meta分析显示，ERTs对于一种治疗幼稚和有经验的患者都是有效的，因为它们改善了第一组选定的血液和器官结果的结果，并在第二组中保持稳定的值。米鲁司他没有显著改善初发患者的血液预后，并导致有经验的患者血小板水平下降。依司他主要对有经验的患者进行评估，并得到稳定的结果值。
