大家好，我是周文浩。

在三级甲等儿童专科型医院里面，会有非常多的疑难、危重、罕见性疾病汇集在这里。在医院的层面上建立一个高水平的分子医学中心，对支持临床去攻坚克难有非常重要的意义。因为大多数的罕见病患者在5岁以前开始就诊，如果我们能够比较快速地通过基因测序的办法，把罕见病里面跟临床相关的分子病因明确以实现个体化医疗，对每一种疾病的精准分型，对个体化的分子病因的干预等等，都在当下的儿童专科性医院里面有非常积极重要的现实意义。在这种情形下，高水平儿科的罕见病临床转化研究平台建设是解决儿童健康问题的一个重中之重。

复旦儿科在最近的十年时间里面，整合了原有临床上各种跟遗传性疾病密切相关的，包括细胞遗传学领域的染色体核型、FISH、MLPA；在基因测序里面，无论是一代测序、二代测序；在解决病因上面，无论是病原的基因组学，还是遗传相关的体细胞的突变，还有一些药物代谢的基因组学等等，聚集形成了一个完整意义上的分子医学中心。并在分子医学中心里面进行了一系列的分子基因诊断技术的创新和探索。

从2011-2021年，医院层面在持续十年时间里面开展了一系列的罕见病诊断相关的新技术研发和应用。在2015年的时候针对新生儿里面最常见的出生缺陷的防治，我们开发了NGS的诊断平台，希望对常见的综合征得到快速诊断分析的过程。在儿童专科性医院里面，涉及到各个学科门类，在各个学科门类里面都有各种各样的疑难复杂的疾病。在现有的儿童罕见病研究中，已经有一个比较好英文的数据库平台，包括HPO的表型的分类体系，包括相关对遗传性疾病的描述，包括对各种各样疾病的分子病因，以及发生发展转归等的综述。我们花了大概一到两年时间里，针对各种有明确诊断和临床表型的遗传性疾病构建了一个知识库，去服务临床的专科，对已知遗传疾病的名称，遗传方式、临床的表现，都一一进行了汉化。

到了2017年的时候，我们想一个大规模的分子医学中心的建设，速度够快是非常重要的一点。但是要速度够快，我们必须要类似像临床的系统一样，能够跟内网里面的病史系统结合在一起。如果说一个怀疑罕见病的疑难危重症病人进入到我们的专科，尤其ICU以后，他的病史系统里面的相关描述，可以通过我们建立的一个的软件自动转化为HPA，能够形成各个器官系统的相关表型。我们是构建症状、体征、实验室检查等有关键性提示的HPO的树状结构，能够迅速地把一个诊断和关键性的临床症状、体征、检查结合在一起，从而对每一个HPO条目都可以形成不同的对疾病量化的可能性。同时在怀疑到有遗传性疾病可能的同时，我们会送出样本到生物医学中心进行基因测序。基因测序数据量非常大，我们建立了一整套基因突变位点自动筛选系统，把公共数据库里面的群体遗传学的位点频率，包括已经报道的突变危害性评估里面，包括HGMD里面整理好的致病的变异，筛选出来以后，在临床医学数据库里面去分析，根据大家公认的遗传性疾病遗传的模式，以及基因的功能跟表达，把突变的类型、性质都标注好，把表型跟基因型筛选的系统结合在一起，最后得到一个优选化的打分。

我们原来需要一个大量的人工经验性的判断，在这样的体系建设里面，和对关键性表型明显相关的突变位点也筛选出来，中间列出匹配关系，列出优选对象。原来我们有一两百种可能的疑似的突变、位点，或者是疑似的基因组合，经过这样的一套打分系统，可以缩减到两位数，极大地快速提升了我们的诊断效能。在这个基础上有一系列的专著发表，对临床应用最现实的应用场景就是在NICU里面，我们一个星期会做一百个、两百个NICU病人的遗传基因检测。因为我们知道新生儿里面是最重要的罕见病出生缺陷、遗传性疾病的高发地，在这里面我们开展了大规模的遗传性罕见疾病基因的筛查、诊断，用极快速的办法得到阳性的结果，发现我们NICU疑难危重症救治能力的提升是有非常积极的现实意义。

在2017年，我们利用自己研发的高通量测序分析流程，成功解决了NICU报告的大量发放问题。一个人一个星期可以发几百例报告，把时间大幅缩短，阳性病人的结果在第一时间里面就可以知会医生。在重症监护室里，对基因诊断的报告迫切性非常强，就像我们帮一个呼吸困难的孩子，急需拍一个胸片明确他到底是不是气胸。而对于疑难罕见性疾病，基因诊断也是类似的。这就造就了在一个危重症病房里，已有的两个星期、四个星期，一个月、两个月回报报告，或者类比在成人里面司空见惯的遗传性疾病的诊断报告回报周期，在新生儿病房、PICU里是行不通的。所以我们在17年建立了快速的全外显子的检测报告法，我们把在24小时内把一家三口的全外显子的测序方法建立起来。

到了2018年，我们现在一直在考虑一个问题，因为遗传学的检测手段方法各种各样的，每一种方法可能解决一个问题。如果你按照一个个顺序把各种手段方法做完以后，第一时间很长，第二开销很大，第三最重要的是延误了临床诊断治疗。在新一代测序里面，快速全基因组测序在最近几年时间里一直是摆在我们危重症救治，尤其是儿童的NICU跟PICU里面一个重要的攻坚克难的问题。

在2018年，我们又研发了一套快速全基因组测序，解决了全国各地送过来的临床诊断样本的报告问题。我们做了一个多中心研究，去完成了全国各地十几家单位送过来的200个家系全基因组的检测，我们基本上每个星期做两个轮回，每个轮回做7个家系，应该说在目前临床医院检测体系里面，在这样一个快速全基因测序的过程中，我们不单纯解决了染色体缺失、重复的问题，单个点突变的问题，而且把遗传疾病的诊断跟宏基因组的检测也结合在一起，这就比较全面的把NICU的疾病检测清楚。基因检测的平台其实就是化验，在18年我们基本上整合多个维度的临床数据，把基因的诊断数据整合在一起，形成快速的智能化决策平台，进一步可以把生物样本库、临床数据，包括随访的队列结合在一起的时候，形成一个很好的病人管理的队列。在这个基础上，这是一个很好的临床研究的素材。做这些工作的目的，无非只有一点，就是对疑难危重症疾病快速的临床GPS定位系统呈现出来。

举一个简单的例子，在儿科里面最常见的跟遗传疾病相关的智力障碍的问题，惊厥发作的问题，因为它的原因非常非常多，可能会有代谢的问题，有离子通道的问题等，如果我们用分子诊断办法去把他的分子病因明确，就可以分门别类进行临床管理。在分子医学的建设过程中，也不断地思考，因为按照既往的建设过程里面，这些都是隶属于遗传学的范畴，所以这是一个大的临床遗传中心，应该按照单独的学科体系，去管理起来。这貌似看起来是好的措施，好的想法，但是我个人觉得，我个人不太认可。假设有多条高速公路，但是高速公路最重要的影响——限速在哪些方面呢？就是我们把临床所谓的研究中心，临床的遗传科，就是仅仅的3-5个人去掌握所有疾病的诊断、治疗等等各方面的情况，无疑它就是好比一个高速路的收费窗口，会形成一个大的堵点，而建立临床医学中心就把它虚拟化。真正意义上我们只建了一个实体的分子医学中心，分子医学中心能够为全谱系的各个专科提供分子诊断。在这个基础上，同时我们让各个专科都能很好利用诊断的报告去服务病人，每个专科都建立自己罕见病的体系。虽然在资源的约束力上是没有形成学科体系，但是在服务临床角度来讲，促进各个亚专科发展的角度来说应该是非常大的平台的支撑力。

我刚才的介绍只是希望呈现一个，在儿童医学中心领域开展临床研究，无论是宏观的，还是在单个中心里面建立精准医学平台里面，支撑多个学科平台去攻坚克难里面，都是可以进一步提升的。虽然我们做了一些工作，但是我发现有非常多的经验是失败的，在未来发展过程中是可以得到更好的提升。总而言之，在一个医院里面平台的建设、文化的营造，科室之间互相合作的精神非常重要，如果没有这些基本的要素，没有形成这些文化的要素，还是单打独斗，这样取得的成效都是可以预计的，不会做大的，也做不好的。在未来中心化的临床中心平台建设里面，一定是吸纳更多有兴趣的人去发挥更大的团队里面大家的力量，形成好的协作机制，才有可能把我们的临床研究做得更好，把创新性的工作进一步的拓展。谢谢大家！