Coffin-Siris综合征是一种临床和遗传异质性疾病。临床表现高度可变。主要临床特征包括轻度至重度发育或认知延迟（在所有患者中均可出现）、第五指指甲/远端指骨缺失或发育不全（几乎所有患者在出生时都可见到）和粗糙的面部特征（随着时间的推移逐渐明显）。特征性的面部特征包括浓眉、长睫毛、宽鼻梁、宽嘴、厚而外翻的上下唇以及异常的耳朵位置或形状。其他常见临床表现包括身材矮小、发育迟缓、喂养困难、小头畸形、眼科表现（白内障、上睑下垂、斜视）、心脏异常（室间隔或房间隔缺损、法洛四联症、动脉导管未闭）、多毛症（手臂、面部、背部）和稀疏的头皮毛发。较少见的临床表现还有神经系统受累（Dandy-Walker畸形、脑回简化、胼胝体发育不全、癫痫发作和肌张力减退）、听力丧失、关节松弛、泌尿生殖系统和肾脏畸形以及频繁感染。发育迟缓和脊柱侧弯在婴儿期和儿童期可出现。