美国FSH研究之友
项目研究员：Darko Bosnakovski，美国明尼苏达大学儿科学系助理教授
新的研究证据表明，纤维脂肪生成祖细胞 (FAP) 在肌肉稳态中起着至关重要的作用。纤维化是FSHD患者受影响肌肉最主要的病理特征之一。随着时间的推移，肌肉组织逐渐被纤维和脂肪组织取代，并直接影响肌肉生理学和骨骼活动能力。因此，控制或逆转纤维化可以减少进行性肌肉损伤并促进肌肉再生。我们对 FSHD 患者的FAP和肌肉纤维化知之甚少。因此，我们开展了一个项目，旨在更好地了解FSHD中的纤维化脂肪形成过程，并测试各种抗纤维化药物在FSHD小鼠模型中减少肌肉退化的有效性。我们发现DUX4的瞬时表达会在FSHD动物模型iDUX4pA小鼠中引起持久的肌肉畸变。在短脉冲甚至单次DUX4爆发后很久就检测到FAP浸润增加、细胞外基质沉积过多、肌纤维大小分布改变和再生受损。根据我们的研究，我们提出瞬时DUX4表达可能会引发肌肉退行性过程，这些过程由受伤等外部因素介导。该项目还使我们能够测试不同抗纤维化药物在FSHD动物模型iDUX4pA中预防和减少肌肉纤维化和退化的有效性。最后，我们有机会探索FSHD FAP的纤维化状态，这是了解这些细胞在疾病发病机制中的作用的关键的第一步。这项研究帮助我们获得了在我们成功的NIH申请中使用的初步数据，并且部分结果被纳入了最近的两篇出版物。我们要感谢FSH研究之友资助我们的项目并使这项研究成为可能。
项目研究员：Philipp Heher，英国伦敦大学国王学院博士后研究员
FSHD肌肉遭受代谢压力，肌肉的能量工厂，即所谓的线粒体，无法有效工作。我们之前在这个项目中报道的工作已经确定功能失调的线粒体是通过产生活性氧 (ROS) 产生的氧化应激的主要来源，活性氧是一种小而高反应性的分子，可以不可逆转地损害肌肉，甚至可以导致肌肉死亡。这项工作表明，抗氧化剂特异性地定位于线粒体并清除过量的 ROS，从而比传统抗氧化剂更有效地减轻FSHD病理。
我们进行的一个有趣观察是，FSHD肌肉对缺氧表现出更高的敏感性，缺氧是一种自然发生在工作肌肉中的低氧气供应情况，例如，当我们运动时。当O2 变得有限时，肌肉通常会相应地调整它们的新陈代谢，这意味着它们使用其他代谢物来产生能量而不是通常在线粒体中有效使用的O2。这个过程称为代谢转换，由称为缺氧分子反应的细胞传感机制控制。缺氧诱导因子1α (HIF1α) 是协调这种反应的关键因素，但会被引起FSHD的DUX4蛋白解除管制。
值得关注的是，缺氧不仅会不成比例地增加FSHD 肌肉细胞的氧化应激，还会增加 DUX4 诱导型肌肉细胞系中的DUX4蛋白水平。因此，与环境O2水平（含氧量正常）相比，DUX4在缺氧条件下导致更多的肌肉细胞死亡（细胞凋亡）。线粒体靶向而非常规非靶向抗氧化剂可以将缺氧条件下DUX4诱导的细胞凋亡降低到常氧条件下观察到的水平，表明FSHD肌肉细胞中的缺氧应激（和细胞死亡）通过线粒体产生过量的 ROS 起作用。此外，我们发现DUX4 会损害参与葡萄糖摄取的基因表达，葡萄糖摄取是肌肉能量稳态中的一种主要代谢物，可用于在厌氧（低O2可用性）和有氧（高O2可用性）条件下产生能量。这可能意味着FSHD肌肉细胞不仅在使用能量效率相当的线粒体氧化代谢的能力方面受损，而且也无法正确利用依赖于葡萄糖摄取和使用的其他能量产生方式，尤其是当O2变得有限时。我们的初步代谢组学分析支持这一点，该分析表明，与对照组相比，FSHD肌肉细胞中乳酸是无氧葡萄糖代谢（无氧糖酵解）的最终产物，其含量要高得多，即使有足够的氧气用于线粒体氧化代谢也是如此。
我们之前发现，通过使用线粒体靶向抗氧化剂改善线粒体功能可以减轻FSHD 肌肉细胞的氧化应激。我们假设FSHD肌肉细胞的特征是比以前认为的更广泛的代谢压力，线粒体功能受损迫使它们长期使用效率较低的代谢途径，并且可能还被DUX4解除管制。因此，我们现在正在研究通过给予线粒体靶向抗氧化剂来改善线粒体健康是否可以恢复FSHD肌肉细胞的功能，让这些细胞在更健康和更有效的生物能量状态下整体运作。
新研究项目
项目名称：DUX4和DUX4c之间的拮抗作用突出了FSHD中通过β-连环蛋白起作用的病理机制
研究组成员：{左-右}Massimo Ganassi、Peter S Zammit、Johanna Pruller、Philipp Heher、Jakob Pfeiffer-Vogl，英国伦敦国王学院兰德尔细胞和分子生物物理学中心
身体中的每个细胞都包含相同的DNA，DNA 分为基因，每个基因都携带制造特定蛋白质的指令：主要构建、维持和操作身体的分子。在细胞中表达（活跃）的基因的选择决定了产生哪些特定的蛋白质。这赋予了细胞特殊的特性和功能。例如，皮肤特异性基因不在肌肉细胞中表达，反之亦然。
面肩肱型肌营养不良症 (FSHD) 是由特定DNA区域的变化引起的，这种变化会导致产生一种叫做DUX4的蛋白质，这种蛋白质通常不存在于肌肉中。作为一种“转录因子”，DUX4控制其他基因的表达，因此可以改变蛋白质的类型。因此，DUX4打乱了有效肌肉功能所需的精心协调的基因表达谱。然而，目前尚不清楚DUX4引起的众多变化中究竟有哪些会导致肌肉萎缩，从而限制了开发针对FSHD量身定制的治疗方法的能力。
Ganassi 博士、Zammit 教授和伦敦国王学院的研究团队发表了关于FSHD病理学潜在机制的新发现。他们使用一种密切相关的转录因子DUX4c来更好地了解DUX4 控制的蛋白质。DUX4c能够减少 DUX4 对肌肉细胞的破坏作用。这表明对于调节肌肉功能和健康很重要的WNT/B-连环蛋白通路在FSHD中受到干扰。在实验室中，阻断WNT/β-CATENIN信号降低了DUX4在肌肉细胞中的毒性。
主要研究员：Nicole Voet，荷兰Radboudumc医学中心博士后研究员
Nicole Voet {荷兰Radboudumc康复医学中心}与 Mariska Janssen（荷兰Klimmendaal康复医学中心）以及意大利（Pavia/Modena）和法国研究小组（St Etienne）一起获得了法国肌病学会颁发的价值 200,000欧元的医学研究补助金（ AFM-Telethon）。在这个名为“FSHD研究的GRIP”的项目中，将对FSHD患者的肌肉疲劳进行进一步研究。随后，将在这三个国家开展一项多中心研究，根据肌肉疲劳测量结果并使用训练应用程序，评估针对肌肉力量和功能训练的个人训练计划。
关于法国肌肉萎缩症协会 (AFM-Telethon)
法国肌肉萎缩症协会 (AFM-Telethon) 是是一个与神经肌肉疾病作斗争的患者组织，由活动家、患者和患者父母组成的协会，他们受到罕见、进行性和显著致残性遗传疾病（称为遗传性神经肌肉疾病）的影响。它是出于信念和愿望而创建的，旨在治愈长期以来被认为无法治愈的疾病。AFM-Telethon 也是 Telethon，这是一项筹款活动，通过电视直播节目形式筹款，AFM-Telethon 长期以来一直致力于捍卫患者和残疾人的权利，并为罕见病争取认可。2021年，AFM-Telethon的收入达到 1.129 亿欧元，其中87%来自公众的慷慨捐助（8590万欧元来自Telethon电视节目活动筹款）。
2022年由法国AFM-Telethon发起的30小时的Téléthon广播电视宣传活动募集总计78051091欧元的慈善捐款。
药物方面动态：
美国Avidity Biosciences公司12月14日宣布，其针对1型强直性肌营养不良症 (DM1) 的研究性治疗药物AOC 1001可以输送到人类患者的肌肉中，以靶向导致该疾病的基因。DM1是一种遗传性肌肉损伤性疾病，会影响儿童和成人。与FSHD 一样，强直性肌营养不良症会削弱面部、手部、足部和身体其他部位的肌肉。Avidity还在研究一种名为AOC 1020的类似药物，用于治疗面肩肱型肌营养不良症{FSHD}。
AOC 1001和AOC 1020均基于使用“小干扰RNA”(siRNA) 的新技术，它像热追踪导弹一样精确识别和阻断致病基因的活动。在DM1试验中，siRNA靶向导致疾病的DMPK基因。对于DM1和FSHD来说，一个主要的挑战是让siRNA进入数十亿个肌肉细胞，在那里它可以发挥作用。为此，Avidity将siRNA连接到一种抗体上，该抗体锁定在肌肉细胞表面的一种蛋白质上，然后将siRNA递送到细胞内部。
AOC 1001在猴子模型的实验室试验中表现出色。但是，将这种药物输送到比小鼠大3,000倍的人类患者体内是一个巨大的问号。根据最新的新闻，临床试验初步评估的早期结果表明，在自愿参加试验的患者中，siRNA成功递送至肌肉，DMPK 水平平均降低了45%。AOC 1001一般耐受性良好，大多数不良事件为轻度或中度。该研究仍在继续进行，预计明年2023年将获得更多结果。
Arthur Levin博士，Avidity公司首席科学官
Avidity公司首席科学官Arthur Levin博士表示：“利用我们的AOC平台技术，我们首次展示了siRNA成功靶向递送至人体肌肉，这是RNA治疗领域的重大突破，这些前所未有的数据打开了RNA领域，并强调了我们AOC平台的潜力，可以扩大我们如何治疗疾病和靶向肝脏以外的一系列不同细胞和组织的可能性，这些细胞和组织迄今为止是现有RNA无法达到的疗法。”
对于AOC 1020，Avidity公司使用不同的siRNA，针对引起FSHD的DUX4 基因。但是将AOC 1020输送到肌肉中的技术是相同的。因此，今天的消息为AOC 1020 能够将抗DUX4的siRNA递送到需要去的地方带来了巨大希望。我们很快就有机会一探究竟，因为Avidity公司已宣布计划在2023年初开始其 FSHD的1/2期临床试验，并计划在2024年上半年公布AOC 1020初步评估的数据。
